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亞洲狂犬病:經典的人畜共患病

亞洲狂犬病:經典的人畜共患病

Henry Wilde,Thiravat Hemachudha,Supaporn Wacharapluesadee,Boonlert Lumlertdacha,Veera Tepsumethanon

摘要 亞洲許多地區至今仍然面臨狂犬病的威脅。狗是狂犬病病毒的主要儲存宿主,其次為攜帶病毒的野生動物。在過去的20年中,世界衛生組織尚未宣布亞洲國家或地區已消除狂犬病的消息,卻有證據表明犬類狂犬病在過去10年已蔓延至其他新的地區。現在,人們已有能力控制犬類狂犬病,然而要徹底控制狂犬病,需要政府的協調,調動公共衛生部門和畜牧業管理部門相互合作。狂犬病是最早發現并公認的人畜共患病之一,其防控方式也真正體現了“同一健康”管理目標的模型:醫生、獸醫和政府官員必須共同協作,戰勝這種疾病。 

1 引言

全球越來越多的人開始關注在動物和人類之間自然傳播的新發人獸共患疾病(Meslin 1997a, b; Chomel和Sun 2011)。從古代起人們已經認識并畏懼狂犬病。4000多年前,Mesopotanian的艾希奴那法典(Mesopotanian Legal Codex of Eshnuna,公元前1930年)規定:如果患狂犬病的狗咬人并致人死亡,那么養狗之人必須為沒有及時處死病狗而交付罰款。由于人與狗的關系密切,因此狂犬病備受關注,這在擁有大量未接種疫苗的狗的地區尤其顯著。工業化國家通過控制狗群的數量和持續接種狂犬病疫苗幾乎已消除狂犬病。這證明,人類是可以控制犬類狂犬病的。在亞洲地區,記錄“瘋狗”致人類死亡的事件可追溯到幾百年前。1911年里發生了一起引人關注的事件,泰國一位小公主被狗咬傷,而泰國當時還沒有研制出狂犬病疫苗。該事件促使曼谷建立了“巴斯德研究所(Institute Pasteur)”,即后來的“薩瓦巴哈皇后紀念研究所(Queen Saovabha Memorial Institute)”,其使命是制造抗蛇毒血清和森普尓型(Semple-type)狂犬病疫苗。英國和法國這些殖民國家早在印度和越南就建立起類似的機構,而泰國和亞洲大部分地區到今天仍有狂犬病的流行(圖1)。

國際旅游業的發展及人口遷移導致狂犬病從疫區傳入到非疫區(Smith et al. 1991)。對狂犬病缺乏認識和經驗不足常導致誤診與處理不當(Bronnert et al. 2007; Maier et al. 2010; Srinivasan et al. 2005)。 

2 南亞和東南亞地區狂犬病的出現 

狗是全球人類狂犬病的主要傳播媒介。在亞洲,狂犬病幾乎全部是由大量未接種疫苗的狗所致。以下國家中,狗與人的比例分別是:泰國1﹕10,印度1﹕28,美國1﹕5,加拿大1﹕13,英國1﹕9,而全球比例則估計為1﹕16(www.mapsofworld.com)。泰國人口超過6500萬,至少有600萬只狗,但只有少數犬接受持續的狂犬病疫苗接種。這種情況在南亞和東南亞大部分地區非常相似(Hossain et al. 2011; Meng et al. 2011; Meng et al. 2010)。

貓是亞洲地區第二種最常見的人類狂犬病的暴露來源(Fogelman et al. 1993; Dodet et al. 2008 a,b)。在來自亞洲感染狂犬病的貓和其他家養動物標本體內只分離到狂犬病的野毒株。美國一項調查也未能找到持續貓—貓傳播的證據(Lumlertdacha et al. 2006; Denduangboripant et al. 2005; Fogelman et al. 1993)。

圖 1 全球陸生生物狂犬病的流行分布。蝙蝠狂犬病流行的完整范圍仍未明確,實際上很可能是遍布全世界。其他野生動物狂犬病地區通常與現有犬類狂犬病區域一致。資料源自世衛組織

2001年,泰國通過血清學方法發現非基因型1型蝙蝠狂犬病毒屬(Non-genotype 1 bat lyssavirus)(Lumlertdacha et al.2005)。該地區有超過110種不同的蝙蝠,其中一些為狂犬病毒的儲存宿主。以果實為食的蝙蝠的394份血清樣本中,335份泰國狐蝠(pteropus lylei)樣本、45份長舌果蝠(eonycteris spelaea)樣本、1份棕果蝠(rousettus leschennaulti)樣本和13份食蟲蝙蝠/大馬蹄蝠(insectivorous bats /Hipposideros armiger)樣本均未檢測到狂犬病毒中和抗體。然而,16份樣本(15份泰國狐蝠和1份長舌果蝠)中檢測到阿拉萬病毒(aravan virus)、苦盞病毒(khujand virus)、伊爾庫特病毒(irkut virus)或澳大利亞蝙蝠狂犬病病毒(australian bat lyssavirus)的中和抗體。這些結果與自然出現的病毒相一致,推測可能和新的狂犬病病毒基因型相關。到目前為止,即使是在常捕殺和食用蝙蝠的泰國村民中尚未發現蝙蝠引起人類狂犬病的事件,在鄰近的亞洲國家也未發現。狂犬病也可通過黏膜接觸、呼吸道、消化道途徑等非直接咬傷的暴露途徑傳播(Afshar 1979)。蝙蝠夜間出沒,一天中大多數時間都生活在它們的窩里,棲息地包括洞穴、森林、建筑物和建筑工地。蝙蝠適應力強并且能夠耐受輕微的干擾(如農民收集鳥糞、游客進入洞穴等人類活動),在某些地區,當蝙蝠被捕食或受到嚴重干擾時,可能導致整個族群的遷移(Wanghongsa和Boongird 2005)。城市的擴張和園藝業、工業中有毒化學物質的使用也可促進蝙蝠遷移(Clark 1988)。森林物種對外源性變化很敏感。泰國曾研究過蝙蝠的季節性遷移,蝙蝠在炎熱多雨的季節遷移的數量是涼爽季節的10倍之多;雄性蝙蝠在交配和斷乳期移居別處以避免食物短缺帶來的爭斗;在單一群體中,蝙蝠數量越多覓食的范圍越廣。計量生物學研究結果顯示,食蟲蝙蝠(犬吻蝠屬)可以飛行到距離棲息地30公里之外,標記示蹤的狐蝠甚至可以飛行到更遠的地點(Wanghongsa和Boongird 2005)。有人使用飛行遙感技術研究飛狐物種時發現,它們可以在76~3011公里的陸地和島嶼之間飛行,徑向距離覆蓋17~245公里(Breed et al.2010)。這種長距離遷移的能力增加了蝙蝠向人類傳播傳染病的風險。在南亞和東南亞發現大果蝠攜帶狂犬病病毒、尼帕病毒以及其他未知的病毒,它們顯然是危害公眾健康的潛在風險。要研究蝙蝠體內儲存的病毒非常困難,原因不僅是資金與物流因素的限制,還有文化差異甚至是法律因素,處處阻礙著蝙蝠樣本的收集和分析(Wacharapluesadee和Hemachudha 2010)。

猴子引起的狂犬病非常罕見,盡管猴子可以經常接近人或狗。但猴子咬傷并不少見,泰國紅十字會動物咬傷診所每年接診約10起被猴子咬傷的病例(通常是游客)并認為他們存在潛在的狂犬病暴露風險,然而,具備這種狂犬病傳播風險的猴子通常卻很難確定。目前泰國和印度尚無猴子引起人類狂犬病的病例報道(GN Gongal, 個人通訊)。

泰國境內至少存在21種鼠類,其中褐家鼠(brown rat)和黑家鼠(black rat)最常見,其次是田鼠(Legakul B和McNeely 1977)。板齒鼠(B.indica or B savilei)遍及亞洲,經常活動在稻田里,偶爾也在一些城市地區出沒。外行人實際上很難將其與城市鼠類區分,但斯里蘭卡和印度已有板齒鼠患狂犬病的病例報告(Wimalaratne 1997; Patabendige和Wimalaratne 2003)。然而,這些病例尚不能說明鼠類到底是病毒溢出性載體還是獨立的病毒儲存宿主。過去20年,中國出現兩例鼠類狂犬病(物種不確定但認為其來自城市)的個案報告(Kamoltham et al.2002)。不過,目前認為老鼠不是狂犬病毒的儲存宿主,但這也說明了存在病毒外溢的可能。亞洲老鼠體型足夠大,可以在遭受狗或貓的攻擊后生存。因此,泰國動物咬傷中心提供老鼠咬傷皮膚的暴露后治療。此外,貓鼬也被視為亞洲地區狂犬病毒的攜帶者(Patabendige和Wimalaratne 2003)。

在亞洲一些農業國家中,牛有時也會成為狂犬病的受害者。犬類是最有可能的傳染源。表1展示了泰國實驗室診斷的狂犬病個案的物種分布。類似的結果也在南亞和東南亞的鄰國有過報道(表2)。

在大象、其他家畜及野生動物中發現狂犬病毒存在著病毒外溢現象,但沒有形成新的自身循環(Wimalaratne和Kodikara, 1999)。 

表1 2009年泰國實驗室診斷的狂犬病個案

物種

檢測數

陽性數

百分比(%)

978

308

31.49

141

15

10.63

奶牛

19

11

57.89

水牛

1

1

100.00

山羊

2

0

0.00

大鼠

5

0

0.00

5

0

0.00

松鼠

3

0

0.00

樹鼩

1

0

0.00

2

0

0.00

野生動物

6

0

0.00

6

6

100.00

不詳

3

0

0.00

合計

1172

341

29.10

數據來源于泰國畜牧發展部,衛生部

表2 亞洲區域狂犬病診斷方法

國家

使用的狂犬病診斷方法


診斷條件



診斷機構

MIT

Seller染色

組織病理學

VICC

FAT

ELISA

PCR


中央

省級

地方


醫學實驗室

獸醫實驗室

孟加拉國  

+

+

-

-

+

-

-

 

+

-

-

 

+

+

不丹

+

-

+

-

+

-

-

 

+

-

-

 

-

+

印度

+

+

+

+

+

-

+

 

+

+

-

 

+

+

印尼      

+

+

+

-

+

-

+

 

+

-

-

 

+

+

緬甸

+

+

-

-

+

-

-

 

+

-

-

 

+

+

尼泊爾    

+

+

+

-

+

-

-

 

+

-

-

 

-

+

巴基斯坦

-

-

+

-

-

-

-

 

-

-

-

 

-

+

泰國

+

-

+

+

+

-

+

 

+

+

-

 

+

+

斯里蘭卡

+

-

+

-

+

-

+


+

-

-


+

+

數據來源于WHO 地區性辦公室,新德里,2010

VICC——細胞培養病毒分離;FAT——熒光抗體試驗;MIT——鼠顱內接種試驗

3 發病機制

雖然長期以來狂犬病被認作是一種致命性疾病,但這并不完全正確。Wistar研究所開展了一項經過精心設計的大規模研究,發現感染后出現癥狀的狗中將接近14% 能幸存(Bear GM,個人通訊)。這些狗未接種過狂犬病疫苗,但檢測發現它們體內均含有狂犬病病毒中和抗體。埃塞俄比亞(Ethiopia)和泰國也有類似的報道(Fekadu和Bear 1980; Yasmuth et al.1983),幾乎可以肯定的是這些狗在頓挫感染中幸存過來。美國亦有研究表明浣熊感染狂犬病后也能生存,其他哺乳動物可能也會存在這樣的情況(Bigler et al.1983)。曾有報道稱,生活在阿拉斯加Kuskokwim河畔專門設陷阱捕捉狐貍的一位愛斯基摩老年人,在他體內檢出了狂犬病中和抗體。此前這位老人從未接種過狂犬病疫苗,但近50年來一直在狐貍狂犬病流行地區從事捕捉狐貍及空手剝皮的工作(Follmann et al. 1994)。在加拿大因紐特人(愛斯基摩人)的獵人體內也曾檢出了低滴度的狂犬病抗體(Orr et al. 1988)。而幾篇頗具爭論的文獻報道了比較罕見的狗攜帶狂犬病病毒卻未表現出任何癥狀的現象(Zhang et al. 2008)。

曾經有非常罕見的報道稱人類狂犬病患者在沒有接受重癥監護管理的情況下幸存。在出現感染癥狀后的短期內,從患者血清和腦脊液中發現高滴度中和以及非中和抗體,并且從這些血清、腦脊液或組織中均未分離到狂犬病毒RNA(Wilde et al. 2008; Jackson 2007, 2010)。這些患者能夠幸存是由于體內早期調動體液免疫和細胞免疫,及時清除了病毒。目前這些病例都與蝙蝠變異型有關,這可能也是患者幸存的原因之一(Wilde et al. 2008)。最近報道了一起由蝙蝠引起的14歲女孩狂犬病頓挫感染的案例,她在沒有重癥監護的情況下康復,體內早期可以檢測到高滴度的非中和抗體,進一步的實驗室研究也未發現活病毒或病毒RNA。2010年報道的另一名幸存者,沒有確切的暴露史,血清中也檢測到非中和抗體,但未檢測到可復制的病毒或RNA(Blanton et al. 2011)。

狂犬病毒抵抗力弱,加熱、使用化學物質和干燥均可早期滅活狂犬病毒,病毒不大可能長時間在外環境中生存。狂犬病毒可以特異性抑制宿主免疫,其機制尚未清楚(Lafon 2007)。狂犬病通常是因被已受感染的哺乳動物咬傷所致。病毒通過附著于乙酰膽堿受體(AchR)而進入神經系統,在肌肉中特異的微小RNA調控下保持休眠狀態,這也許是該病具有較長潛伏期的原因。病毒隨后沿外周神經末梢集中并緩慢向中樞神經移動。潛伏期長短還取決于咬傷的部位,病毒的毒力和數量,神經分布的密度以及到中樞神經系統的距離。病毒在外周神經的移動速度被認為是8~20mm/d(Hemachudha et al. 2005),在此期間無任何臨床癥狀或臨床表現(Susan和Nadin 2007),一旦病毒到達中樞神經系統癥狀即可出現。前驅癥狀是在咬傷的部位或附近出現瘙癢和疼痛,通常這是最早出現的癥狀,隨后很快出現其他臨床表現甚至是死亡(Laothamatas et al. 2008)。

癥狀出現前不久,病毒向外周擴散至多種器官,包括唾液腺和心肌。然后通過感染新的受害者(細胞)完成病毒生命周期。被感染的狗由于大腦中部選擇性功能障礙而出現獨特的攻擊行為(并非總是如此,尤其在其他物種)。Tepsuethanon等人通過一項大型研究證實,如果沒有給予治療措施,患狂犬病的狗和貓都將在出現癥狀后10天內死亡(Tepsumethanon et al.2004 a, b),而在出現癥狀前2~3天,狗或貓的唾液已具有傳染性(Vaughn et al.1963, 1965; Patabendige和Wimalaratne 2003; Wimalaratne 1997; Fogelman et al.1993)。 

4 溢出性傳播

犬類狂犬病可能起源于非洲,隨即由歐洲入侵者傳入到美洲地區。然而,有證據表明阿茲特克人(Aztecs)在哥倫布到來之前,對吸血蝙蝠狂犬病已有所了解(Vos et al.2011)。已知的儲存宿主包括狗、狼、狐貍、臭鼬、浣熊、浣熊狗、貓鼬、鬣狗、蝙蝠和土狼。它們維持自身感染周期并保存個別的變異病毒(Hanlon et al. 2007)。通過咬傷其他家畜和野生動物而將狂犬病毒向外傳播,這使新感染的哺乳動物成為外溢傳播的受害者,或在少數情況下開始成為一種新的病毒宿主。

狂犬病最常見的傳播危險因素是攜帶病毒的狗,其次是蝙蝠。因為人與蝙蝠接觸較少,蝙蝠將狂犬病病毒傳播給人類的風險較低。然而,澳大利亞的蝙蝠狂犬病毒屬(Australian bat lyssavirus , ABLV)已經成為狂犬病的新發病因,曾導致2人死亡(1996年和1998年)。澳大利亞已經從本土發現的4種狐蝠(即中央狐蝠(P. alecto),岬狐蝠(P. scapulatus),灰首狐蝠(P. poliocephalus)和眼鏡狐蝠(P. conspicillatus))以及一種食蟲蝙蝠(囊喉墓蝠,Saccolaimus flaviventris)中分離到病毒。蝙蝠狂犬病可以傳播給陸生生物(Kuzmin和Ruppecht 2007; Gibbons 2002)。蝙蝠生活在人類居所附近及村民和游客經常光顧的洞穴內(Banyard et al.2011; Kuzmin和Ruppecht 2007; Gibbons 2002),而像它們這樣的小型食蟲物種針狀的牙齒可導致幾乎無痛的咬傷(Banyard et al. 2011; Gibbons 2002)。有文獻記載,將關在籠子里的動物放進蝙蝠洞穴中,該動物便感染了狂犬病。這項研究的結果表明,狂犬病可通過空氣傳播(Constantine 1967)。因此,任何與蝙蝠的密切接觸都可能意味著狂犬病暴露(Kuzmin和Ruppecht 2007)。大多數蝙蝠物種都具有遷徙性,通常在太平洋西北地區能見到的感染狂犬病的食蟲蝙蝠也可能出現在沒有狂犬病流行的阿拉斯加東南部(個人通訊,阿拉斯加地區流行病學調查, 2011)。一只原產于美國大陸巨大的棕色蝙蝠,可藏身于集裝箱中遷移到沒有狂犬病流行的夏威夷(Sasaki et al.1992)。在沒有狂犬病流行的蘇格蘭,也曾出現一起人類被來自歐洲大陸的蝙蝠咬傷并死于狂犬病的病例(Anon 2011)。此外,印度分離出的狂犬病病毒與北極地區的病毒株高度相關(Nadin-Davis et al. 2007)。狂犬病是一種潛在的全球性威脅,可以通過遷移和人類活動的干擾而廣泛傳播。這取決于公共衛生部門是否具備應急方案,在暴發擴大之前就迅速隔離和消除,比如最近發生在印度尼西亞群島的疫情。

據目前記載所知,也存在衛生護理人員感染狂犬病但并未致死的病例報告。曾有作者報道,在一家三級手術醫療機構中有多達300名醫護人員不同程度地接觸過真正或假想的狂犬病患者 (Kietdumrongwong和Hemachudha 2005)。而盡管獸醫學生已在暴露前接種狂犬病疫苗,但在獸醫院里罕見的狂犬病死亡病例依然會發生。即使疫苗不能保護所有的接種者,但大多數感染都可以通過暴露前接種疫苗而預防。

狂犬病可以進行長距離和跨物種的傳播。受感染的哺乳動物具有明顯的攻擊力和咬傷行為,從而形成了一種新的人畜共患病。人類通過狗的運輸將狂犬病帶到非疫區。如南亞和東南亞漁民活動范圍較廣,出于陪伴和保衛而隨身攜帶狗只,卻在原本無狂犬病流行的太平洋島嶼地區引起了狂犬病的暴發(Windiyaningsih et al.2004; Merritt 2010)。

曾有報道提出,自然界和實驗室感染的狗、蝙蝠和其他哺乳動物中出現了罕見的經胎盤傳播的狂犬病(Sims et al. 1963; Martell et al. 1973; Howard 1981),這使人類孕期感染狂犬病一度成為焦點,但通常無論有無暴露后預防,嬰兒均能存活(Dacheux et al. 2008; Prakrong和Wasi 1990; Muller-Holve et al. 1979)。我們只在土耳其找到了一例人類經胎盤傳播狂犬病的案例:順產的嬰兒于出生后40小時死亡,實驗室確診為狂犬病(Sipaioglu和Alpaud 1985)。

實驗室導致的狂犬病感染事故已有報道,但并未導致人類死亡(Kaplan 1981)。一位科學家在暴露前接種過狂犬病疫苗,意外感染后病情發展到部分恢復的減毒感染狀態(Tillotson 1977)。筆者目睹過一起離心機事故:離心時,含有病毒的水滴濺入一名學生的眼結膜,該名學生于1年前接種過疫苗。意外發生后她立即使用生理鹽水沖洗眼睛,2小時后再使用稀釋的人類狂犬病免疫球蛋白沖洗。繼而通過注射加強疫苗,她沒有出現癥狀也幸存了下來,加強免疫前抗體效價已超過0.5IU水平,并出現積極有效的免疫應答。

歐洲、美國和亞洲報道過器官或組織移植引起的狂犬病傳播(Bronnert et al.2007)。筆者也知道另一例未公開的因角膜移植導致的狂犬病傳播個案。

食用狗和貓在許多文化習俗中甚是常見。亞洲、非洲和南美洲已報道過食用未煮熟的狗肉或貓肉引起狂犬病傳播的案例。越南和菲律賓也報道過某些人因屠宰和食用感染狂犬病的狗后死于狂犬病,說明屠宰過程也可能使人感染狂犬病毒(來自美國華盛頓Merrit C的個人通訊,ANIMAL PEOPLE社論,2009)。

亞洲最近的一項調查顯示,公眾對狂犬病的認識不足,犬類狂犬病流行的國家迫切需要提高公眾認知度和加強犬類管理。遺憾的是亞洲每年依然有超過31, 000人死于狂犬病,其中50%是兒童(Dodet et al. 2008 a, b; Robertson et al. 2011)。 

5 臨床表現、診斷和處理

人類狂犬病臨床表現的基本特征是眾所周知的,特別是攻擊性行為、多涎、恐懼性肌痙攣(恐水癥)等。但這些癥狀經常被忽略或沒有表現出來,而且可能不會持續太久,一旦病人出現昏迷便很快消失。而病人送到醫院時通常已處于昏迷狀態,因此會缺乏相關病史。筆者曾經歷過以下事例,一名診斷為狂犬病的兒童被帶回家后出現呼吸窘迫,送往另一個醫院治療時因未說明先前的病史和診斷,造成數十名醫護人員需要暴露后的預防接種。了解狂犬病的典型癥狀和病史非常重要。狂犬病類似于格林巴利樣麻痹綜合征等,其非典型的表現容易讓人聯想起這些疾病,但它們主要表現為單側肢體感覺缺失和下肢輕癱等(Hemachudha et al. 2005)。這類患者通常不伴有過度流涎或恐懼性痙攣。早期確診試驗對明確診斷和降低接觸風險是非常重要的。

世衛組織已不主張檢測狂犬病內基氏小體(Seller染色)來確診狂犬病,而建議用熒光抗體試驗或分子技術取代。Seller染色不可靠,但在許多貧窮國家仍將其作為診斷試驗使用(Tepsumethanon et al. 2004 a, b)。

盡管我們對狂犬病臨床癥狀的病理生理學和分子機制都有了深入的認識,但非典型的狂犬病患者還是經常被誤診(Laothamatas et al. 2003)。對狂犬病的疑惑如該病為什么表現為類似麻痹(反應遲鈍的)或腦炎(狂躁)的問題已得到部分解決(Hemachudha et al. 2005)。傳統的腦部成像技術并不能完全區分狂躁(Laothamatas et al. 2003)和麻痹型狂犬病。然而,CT和MRI能識別其他原因引起的癥狀或有些跡象也可提示何種為可治療的疾病。以整個正常大腦作為模板使用彌散張量成像技術構建概率圖像已證明是有效的(Laothamatas et al. 2011)。

對于狂犬病監測和臨床處理最有用的檢測方法是熒光抗體試驗檢測相關組織標本(Dean et al. 1998)。可在患者臨死前提取唾液、尿液、腦脊液、毛囊和頸部毛囊的皮膚標本并采用分子技術進行診斷(Wacharapluesadee和Hemachudha 2010)。這樣進行分子診斷的敏感性范圍是39%~≥98%,而使用RT-PCR技術從皮膚活檢標本檢測L基因也具有高靈敏度(≥98%,43名患者),唾液標本檢測靈敏度為70.2%,尿液標本為9.5%(Dacheux et al. 2008)。每天連續3次測試躁狂型患者的唾液標本,檢測敏感性可達100%。唾液標本中的N基因序列擴增檢測的敏感度高于毛囊標本。腦脊液標本的檢測敏感度是43%,尿液是39%(Wacharapluesadee和Hemachudha 2010)。人類和動物的體液(如唾液、腦脊液或尿液)均檢測發現病毒感染存在著間歇期,因此,至少需要3種患者臨死前的標本才能做出狂犬病的死前實驗室診斷。如果結果是陰性,應同時并多次采集多部位標本再次檢測才能作出最終診斷。臨死前的動物標本檢測結果不應成為臨床處理的依據,如果懷疑是狂犬病,即使沒有條件立即進行尸檢和熒光抗體檢測,也要盡快開始暴露后預防接種。如果此后未發現動物感染狂犬病可以停止預防接種。泰國已有科學家和獸醫學家使用“同一健康”的理念,創建合資企業,進行人和動物狂犬病的診斷。這項業務始于20年前,是讓泰國每年狂犬病病例數從400減少到低于20的一個重要原因。遺憾的是,在一些有犬類狂犬病地方流行的亞洲國家組織診斷技術尚未得到廣泛使用,醫生、獸醫和畜牧業人員之間需要進一步溝通合作。 

6 暴露前和暴露后處理

由于生活方式或職業差異,有可能暴露于狂犬病的人員應在暴露前預防性接種狂犬病疫苗(WHO 2010, Rabies vaccines)。喜歡探險的游客要前往犬類狂犬病疫區,如果這個地區沒有條件提供暴露后治療,當地居民感染風險也會很高(尤其是兒童),因此只要有條件應在暴露前進行預防接種。接種狂犬病疫苗沒有禁忌證,包括任何年齡、孕期或哺乳期婦女或存在免疫抑制的個體(雖然體內CD4+水平較低時可能減弱或不產生免疫應答)均可接種(WHO 2010, Rabies vaccines)。

暴露后接種治療必須盡早開始,最好在72小時內。暴露后預防措施包括:用肥皂和水充分清洗傷口,然后使用消毒劑處理傷口。任何部位流血的傷口都代表潛在的嚴重暴露,若有這樣的傷口,機體必須在開始免疫應答的0到7天內注射人源或馬源狂犬病免疫球蛋白,在狂犬病病毒進入免疫保護的外周神經系統之前殺死病毒。人源免疫球蛋白使用劑量是每公斤體重20IU,馬源免疫球蛋白使用劑量是每公斤體重40IU。如果計算的劑量不足以浸潤注射到所有傷口(常見于幼齡兒童),可將免疫球蛋白用生理鹽水稀釋。應盡可能推遲縫合傷口。如果必需縫合,應首先使用免疫球蛋白在傷口周圍浸潤注射,等待數小時后盡可能以最小的限度縫合。最優條件下進行的二次縫合不僅傷口美觀而且不太可能引起感染 (Morgan和Palmer 2007)。傷口注射免疫球蛋白沒有禁忌證(Wilde et al.1992),手指、腳趾尖、耳垂或鼻部都可以安全注射,且免疫球蛋白注射不會因局部增加過多的壓力而導致壓迫綜合征(Suwansrinon et al.2006)。

過去利用腦組織制備的疫苗免疫原性差、耗時較長,現在暴露后疫苗接種的程序已得到簡化。即使是在已經具備有效的滅活組織疫苗的情況下,眾人對狂犬病的恐懼依然導致長時間疫苗免疫程序的改變進程十分緩慢。目前的觀點認為早期的抗體反應才能挽救患者的生命。以下的免疫方案是世衛組織批準的,并且可能進一步簡化。

只有世衛組織認可的組織培養疫苗才被推薦用于接種,主要是三類被批準的肌肉和皮內注射的“暴露前、暴露后”免疫接種程序之一。注射部位是三角肌或大腿內側,切勿注射入脂肪組織(WHO 2010, Rabies vaccines; Shantavasinkul et al. 2010a, b)。

世衛組織所認可的滅活人二倍體細胞、VERO細胞、純化雞胚細胞狂犬病疫苗目前在歐洲生產,并且印度也在歐洲的許可下進行生產。新疫苗正在生產,并于日本、印度、中國、俄羅斯和前蘇聯加盟共和國以及巴西等地獲得許可,其中一些正在接受世衛組織的批準鑒定。人源免疫球蛋白的市場在大多數發達國家由國際公司占據著,而在發展中國家存在供應短缺并難以獲取的現象。印度可生產有限數量的疫苗。高純度的馬源免疫球蛋白由泰國紅十字會和巴西、印度及中國的一些公司生產。美國目前只批準使用人二倍體和純化雞胚狂犬病疫苗以及人源狂犬病免疫球蛋白。免疫球蛋白常常在狂犬病流行國家供應短缺,這也是一些游客和居民需要暴露前接種的主要原因,這同時增加了免疫球蛋白的需求。只有在巴基斯坦、緬甸和朝鮮仍然制造和使用Semple型大腦組織提取的狂犬病疫苗,這些疫苗效價低且容易產生不良反應。 

6.1暴露后免疫程序

(1)最初的“埃森(Essen)”肌肉注射免疫程序包括在第0、3、7、14和28天各注射1針完整劑量疫苗,后經調整修改,第28天的注射被取消。

(2)“薩格勒布(Zagreb)”或2-1-1肌肉注射免疫程序包括第0天在兩個部位分別完成2針完整劑量的組織培養疫苗注射。第7天和第21天各注射1劑量疫苗。

(3)泰國紅十字會皮內注射免疫程序包括在第0、3、7和28天各注射2針劑量的疫苗。

(4)這三種免疫程序能產生等效的抗體反應,經許多研究證實是安全和有效的(WHO 2010)。 

6.2暴露前免疫程序 

(1)第0、7、14天或28天各肌內注射1針完整劑量的疫苗。

(2)第0、7、14天或28天在三角肌或大腿內側完成0.1ml的兩針次皮下注射。 

6.2.1之前接種過疫苗的暴露后加強免疫

(1)第0天和第3天分別完成1針完整劑量(0.1ml)肌肉或皮內注射。

(2)(在三角肌和大腿內側)完成四處1針劑量皮內注射(0.1ml)。

為提高動物暴露后免疫效果,研究者一直專注于使用新興技術開發“一針”長效疫苗,并努力研發出一種適用于動物的減毒活疫苗,現已初見成效(Mebatsin 2001)。也有人持續研發蛋白質和多肽疫苗,通過基因工程技術使疫苗在植物體內生長(Loza-Rubio et al. 2008; Osorio et al. 1999)。這項研究結果將會在犬類和吸血蝙蝠狂犬病地方性流行的國家顯示出療效、安全性以及商業用途等情況。不愿改變任何長期建立的暴露后免疫程序將推遲新的研究進展在全世界實踐運用的進程。

也有暴露后免疫失敗的報道,通常是由于傷口處理不當、注射免疫球蛋白前縫合傷口和未遵照世衛組織的指南。然而,也有完全按照指南進行處理,但病人仍然死于狂犬病的病例。可能是由于暴露后預防不及時,大量的病毒繁殖失控,忘記或未能在所有的傷口注射免疫球蛋白(Shantavasinkul et al. 2010 a, b)。

狂犬病地方性流行的國家,通常也存在很多人類免疫缺陷患者。多項研究表明,弱的甚至無應答的暴露后免疫反應與極低的CD4+細胞計數有關(Tantavichien et al.2001)。一個艾滋病病人因不完整的暴露后免疫死于狂犬病,而成功的抗艾滋病化療可使機體對狂犬病疫苗接種產生足夠的免疫應答(Gelinck et al.2009)。

動物咬傷中心的臨床醫生往往面臨當前世衛組織指南中沒有涉及暴露后處理問題。男性受試者可以在出現狂犬病癥狀早期階段產生性沖動,性交(陰道或口)存在潛在的黏膜暴露,我們曾遇到過三個這樣的病人。另外,常見的問題是“在哪里注射免疫球蛋白?”。一個孩子被攜帶狂犬病毒的狗舔了嘴唇和口腔,從巴厘島趕回澳大利亞,在全麻狀態下口腔注射人狂犬病免疫球蛋白(由巴厘島Janice Girardi的個人通訊)。這個案例最近在WHO亞洲專家會議上討論,建議立即靜脈注射人狂犬病免疫球蛋白,以產生足夠的血清抗體水平。沒有人支持口腔注射,考慮到病人在巴厘島已被嚴重延誤的情況下支持者甚至更少。

人類死亡人數居高不下的主要原因是缺乏教育,應鼓勵受害人獲得及時有效的暴露后治療。另一個原因是生物治療費用過高,在許多最需要的地方幾乎無法獲得狂犬病免疫球蛋白。通過單克隆抗體雞尾酒技術替換當前的人源和馬源血清提取抗體現在已經在進行現場試驗。問題是在日平均工資低于5美元以及政府不提供免費狂犬病疫苗的貧窮國家,能否以人們支付得起的價格銷售這些疫苗(Wu et al. 2011; Bakker et al. 2008; Rupprecht 1996)。

7 系統進化

對狂犬病病毒鑒定和測序使傳播動力學研究獲益。鑒別出長潛伏期病人體內分離出的狂犬病毒變異情況可以有助于確定其地理起源。如一些美國和澳大利亞病例所感染的狂犬病病毒被證實來自亞洲的街道或源自蝙蝠(Smith et al.1991; Smith 1996)。

通過更多的鑒定和測序工作,目前已經在無狗或貓咬傷病史的受害者中確認了以前從未發現過的蝙蝠狂犬病。人、狗、貓、貓鼬、野狗和水牛大腦標本顯示只有單克隆的狂犬病毒在斯里蘭卡傳播流行(Patabendige和Wimalaratne 2003)。斯里蘭卡兩個感染狂犬病的大象的案例報告顯示這種皮膚厚重的大型動物也未能幸免,病毒來源于當地的犬類(Wimalaratne和Kodikara 1999)。 

8 控制管理策略

盡管與泰國接壤,但馬來西亞半島現在無本地狂犬病流行,這得益于嚴格的犬類數量控制和狂犬疫苗接種(Wells 1957)。

遺憾的是,在過去30年,世衛組織的列表中沒有新增的擺脫狂犬病威脅的亞洲國家。此前,無本地狂犬病流行的國家如印尼的Flores島、Ambon島、Nias島和巴厘島在過去十年間,因漁夫經常在船上攜帶狗而導致狂犬病的傳入(Windiyaningsih et al. 2004; Merritt 2011)。

由于忽視或拒絕接受執行全球控制犬類狂犬病的指南,導致有效的控制措施缺乏,狂犬病迅速在這些島嶼蔓延和流行。由于當地無法提供及時、免費、易獲得的人暴露后免疫接種治療,造成了本來可以避免的悲劇。人類、農業、動物保護和學術機構沒有合作、在主要的應對計劃上意見不一致(特別是關于巴厘島的流行)、無法控制疫情,導致過去3年中有140人死于狂犬病,狂犬病在多年后重現也不再局限于發展中國家。加拿大的其中一個省,紐芬蘭,最近也經歷了狂犬病的暴發(Nadin-Davis et al. 2008)。這些都強調了通過“同一世界(One World)”的策略控制此類疫情的必要性,包括由醫生、獸醫以及野生動物專家聯合組成應對小組的密切合作。

努力控制犬類狂犬病通常首先從滅犬開始,但人們很快就認識到這不起作用。然而,持續的疫苗接種消除了超過70%的狂犬病流行。2010年,Merritt總結了犬類狂犬病防控的悠久歷史并發表了兩篇重要的文章(Merritt 2010,2011)。

根除犬類狂犬病流行的工作在幾乎所有的歐洲國家、北美的大部分地區、日本、中國臺灣省、馬來西亞、新加坡和泰國普吉島等地已經完成。這是通過激勵機制、資金支持、人員培訓、監測以及控制狗的數量和強制狗接種疫苗來實現的。立法和法律的實施對狂犬病控制至關重要,使這些國家和地區能保持無本地狂犬病流行狀態。實現有效監測還需要一系列的策略促進狂犬病診斷實驗室的設立,以便可靠地鑒定與報告人和動物狂犬病,在暴發進展到廣泛流行之前快速應對。

大部分的南亞和東南亞國家仍然持續面臨著失控的犬類狂犬病的威脅。最近發表在《疫苗》雜志的一個有關經濟和成本效益的出色研究評價了不丹犬類和人類狂犬病控制和管理方法(Tenzin et al. 2011)。

9 狂犬病是否是生態系統問題?

由于狂犬病很少,由此產生的生物多樣性變化可能對生態系統有輕微的影響。歐洲因使用有效的口服狐貍狂犬病疫苗增加了狐貍的數量,它們越來越多地出現在人類棲息地周圍覓食。在亞洲,家畜的狂犬病外溢感染并未成為主要問題,但造成了巨大經濟損失。狂犬病已經是造成埃塞俄比亞狼瀕臨滅絕的一個因素。可想而知,類似的威脅也可能在世界其他地方出現。

10 總結

現有的知識和技術只能消除犬類狂犬病,但缺乏動力、資金和當地專家的指導。亞洲農業(畜牧)和公共衛生部門已經承諾在2020年前控制相應國家狂犬病的流行(Kahn et al.2008)。對政客們來說,這聽起來很棒;然而,除非有重要的激勵機制和組織管理的變化,否則成功控制狂犬病的前景不佳。我們很可能會經歷更多類似巴厘島的事件,這對推動當局制定為狂犬病暴露者立即免費提供有證據支持的暴露后預防措施及持續性犬類接種疫苗計劃至關重要。即使在狂犬病廣泛流行的亞洲地區,免疫球蛋白的可用性和可及性尚未普及。犬類狂犬病控制確實是“同一健康”規劃和實施的一個最好的案例。

文字來源:人民衛生出版社《同一健康與新發傳染病》(主譯  陸家海  郝元濤)本文經主譯同意發布,未經主譯允許不得轉載!


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