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H1N1流感大流行的經驗

H1N1流感大流行的經驗

Juergen A.Richt, Richard J. Webby,Robert E. Kahn 

摘要 2009年初,始發于墨西哥的H1N1流感大流行于幾天內迅速蔓延至加利福尼亞州(California)南部,在幾個月內就遍及全球。由于新病毒的基因組成不同以往,研發有效、適用于人類的疫苗還需數月。在此形勢下,對抗該病毒需要世界衛生組織(WHO)及各國公共衛生官員和科學家大量的努力。然而,因為病毒自身造成的癥狀并不嚴重,使得全球公共衛生免受災難。而由甲型H1N1流感大流行期間進行廣泛的宣傳和研究中所得到的許多經驗教訓對于應對未來的流感大流行都有借鑒意義。同一健康方法在預測、發現和應對未來大流行中顯得至關重要。

1 引言  

流感病毒是最可能導致大流行的病毒之一。主要原因是該病毒的遺傳進化機制、發源地,以及其無法預知的動物傳人和人傳人的傳播能力。2008年夏天,即H1N1流感在墨西哥大流行前的9個月,本章的幾個作者指出東南亞生鮮市場“最有可能成為下次流感病毒產生的場所”。那篇文章的最后一句總結性地預見:“美國最近在豬身上分離提取出的哺乳動物易感的重組H2N3病毒,該事件提醒科學家、醫生、獸醫和農民,H2N3病毒可能會與H1N1病毒在豬體內發生重組,而新型的人畜共患豬流感病毒產生同樣可能發生在北美和西歐這樣高度工業化的國家現代養豬場內。”(Ma et al. 2008)。盡管對該病毒復雜的起源仍爭論不休,但事實上,這與2009年春天在墨西哥發生H1N1流行情況之一類似(Sinha et al. 2009; Zhu et al. 2011; Lam et al. 2011; Webby和Richt 2013)。

回顧歷史,對以往的流感大流行進行思索,可有利于反映2009年的H1N1流感大流行經驗的重要性。貼切地被命名為“大規模傳播的疾病:三次流感大流行和公共衛生政策的個案分析”(Mass mediated Disease: A Case Study Analysis of Three Flu Pandemics ad Public Health Policy)的研究(Blakeley 2007)指出了疾病的社會結構是如何從1918年對流感的無知發展到1968年以更加平衡的角度來看待此疾病的過程。《流感:流行性感冒的社會史》(Ful: A Social History of Influenza)(Quinn 2008)一書的描述跨越了四個世紀,闡釋了對抗具有不可預測重組機制的病毒時所面臨的種種困難。當然,2009年開始的H1N1流感大流行也有遺留產物,即新聞媒體和政府官員過度炒作疾病的危險性,而這些觀點非常具有誤導性,因為我們無從預測H1N1可能的改變方式。迄今為止,2009年易于傳播流行的H1N1流感病毒還沒有與高致病性禽流感H5N1或其他病毒亞型發生重組,一旦發生將有可能導致病毒的毒力增強(Swedish et al.2010;Shapshak et al.2011;Imai et al.2012)。1976年,一種新型豬流感甲型H1N1病毒在美國新澤西州迪克斯(Fort Dix, New Jersey)的士兵中引起嚴重的呼吸道疾病,并導致1人死亡,相比之下,2009年H1N1流感病毒的影響比相對預期而言更小,但這種情況下仍必須花費較大的成本以立即采取防范措施,基于時常互相沖突的科學上和政治上的考慮做出復雜的決策(Neustadt和Fineberg 2005; Silverstein 1981)。不可避免地,流感大流行的應對策略必須基于對有限數據的分析。盡管政府有足夠的資源但也要處處謹慎、杜絕犯錯,因為當方針決策執行艱難時,可能會額外增加資源的使用(Lipsitch et al. 2011)。

2 面對新的病毒 

2009年4月,在緊急委員會的建議下,按照《國際衛生條例》,世界衛生組織總干事陳馮富珍宣布,將H1N1流感升級為“國際關注的突發公共衛生事件”。在74個國家已報告30,000例確診病例的情況下,這一聲明顯得及時且重要,并未危言聳聽或對疫情不屑一顧。陳馮富珍對疫情做出的判斷,后來被證明是充分合理的:“從全球來看,我們有理由認為,這次大流行的嚴重程度至少在最初是中等級別”(WHO 2010)。當務之急,國際社會應該監測流感病毒的傳播,收集必要的流行病學、臨床和病毒學數據,減緩疾病的傳播進程,從而控制大流行。而我們同時所面臨的挑戰是,只有不到20個國家制定了流感大流行期間持續監測的應對計劃(Briand et al. 2011)。

在2009年春季我們所應對的是什么樣的新型流感病毒呢?H1N1流感衍生于歐亞的禽流感樣H1N1病毒和北美的三元重組H1豬流感病毒,而成為四元重組病毒,它的NA和M基因片段來自前一種病毒,剩余的6個基因片段來自后一種病毒(Garten et al. 2009)。以前從未報道過此種基因體系,也尚不清楚病毒的直系前體。重要的是,2009年流感大流行時病毒很容易在人際傳播,而其親代病毒卻并非如此,也就是說H1N1病毒含有獨立于任何一個親代病毒屬系之外的生物學屬性。

2009年4月的最后一周,鑒于流行病學數據顯示病毒存在人際傳播以及持續的社區暴發情況,世界衛生組織將流感大流行警戒級別從3級提升到5級,引起了全世界的關注。世界衛生組織于2009年6月11日宣布大流行警戒級提升到最高級別——6級,這也標志著21世紀首次流感大流行的開始。由加拿大的公共衛生機構發展起來的全球公共衛生信息網絡(Global Public Health Information Network, GPHIN)通過與WHO合作,以及與許多國家的多個機構點對點的數據收集,提供了許多有價值的信息。然而,是病毒自限性原因使其得以控制,而不是任何公共衛生機構或藥物干預的作用。由于受到不同國家數據收集方式以及對數據解釋方面差異的牽制,而未能開展國際性評估(Briand et al. 2011)。

接下來兩年中,從2009年5月到2011年5月,H1N1流感病毒成為一類特殊風險類型的代表,即長時間持續但并沒有達到嚴重危機的頂峰,這反而更容易使人們忽略它(見Croston 2012)。流感的疫情暴發接踵而至,病毒毒力卻不強。2009年9月,全球共報告28萬病例,大約3200人死亡;可是與之形成對比的是,同一時期約有60萬名兒童死于腹瀉疾病,約30萬名兒童則死于瘧疾(Schnitzler和Schnitzler 2009)。

后來關于西班牙14個教學醫院348個患者的一份更詳細的個案研究發現,在疫情第一波大流行后期(即第二波)出現更多50歲以上的患者,住院死亡率亦走高(21.2%,第一波為5.1%),但這很可能是與患者年齡和伴隨有大量嚴重疾病有關,而不是像最初擔心的因H1N1流感病毒本身的毒力顯著增加所致(Viasus et al. 2012)。在各國報告的基礎上很難估計病死率,因為對感染報告的程度差異很大;然而雖然病毒看起來不嚴重,但同時出現了在美國病死率高達1/2000,而在日本低至1/10萬的情況(LaRussa 2011;Morikane 2010)。

到2011年中期,H1N1流感病毒繼續廣泛傳播,但是經常與其他病毒共流行。幸運的是,沒有一個共流行的病毒出現重要的抗原漂移或轉移,所以季節性流感疫苗所包含的這三種病毒株仍舊有效(WHO 2011 a)。盡管推薦的H3N2流感病毒和B型流感病毒疫苗不同于2011—2012年流感季節的流感疫苗,2012—2013年流感季節北半球推薦使用的三價疫苗仍然包括A/加州/7/2009(H1N1)pdm09樣病毒(WHO 2012)。在南北半球的流感疫苗中繼續使用2009 H1N1株,表明四元重組的H1N1流感經歷尚未結束。 

3 經驗教訓 

最初人們認為人群中H1N1流感大流行最常見的危險因素將與季節性流感類似。然而,在一些國家觀察到一些新的危險因素(如懷孕,肥胖和結核病)。住院治療的高危年齡段是5歲以下和5~14歲,并且在一些國家的土著居民社區中出現過多的重癥病例(Van Kerkhovel et al. 2011; Grant et al. 2012)。

對這些現象進行大量反思后,研究人員認為特定的流感病毒疫苗仍可能是最有效的,但仍需開展更大量的實驗室工作(Ma和Richt 2010; Girard et al. 2010, 2011; Rudenko et al. 2011; Van Reeth和Ma 2012)。疫苗接種仍然是預防控制動物和人類流感最重要和最有效的策略之一,每年的疫苗接種仍然是預防措施的中流砥柱,其主要問題是一旦鑒定出流感病毒減毒株,需要盡快生產出一種對人和動物都有效的疫苗(Abelin 2011)。流感疫苗局限性是眾所周知的:在優勢傳播病毒和用于生產疫苗的病毒之間必須有良好的抗原匹配。由于需要短時間內識別疫苗所需的病毒株,疫苗制造商之間存在著年度競爭,即需要在每年流感流行季節到來之前獲取足夠數量并且有效的疫苗株用于生產疫苗。因此,研究人員正在努力開發新技術,以便可以“實時”獲得疫苗并且用更低的成本去進行生產。使用長達半個世紀的通過雞胚法生產的流感疫苗存在很大的局限性,尤其是長達6~9個月漫長的制造過程。使用實驗室培養的哺乳動物細胞亦能夠有效地擴增流感病毒,盡管不太可能顯著縮短時間進程,但也是替代雞胚的一種策略。同時,全球多個團體組織都在研發通用的、不需要每年改變的流感疫苗。

如何平衡地分配抗病毒藥物的現存貨數量及后續購買量,以及獲得必要的H1N1流感疫苗來抗擊病毒是每個國家都面臨和關注的問題(Leung和Nicoll 2010;Hashim et al. 2012; Fisher et al. 2011)。澳大利亞應對流感大流行的健康管理計劃模型顯示,結合抗病毒藥物的自由銷售、及時分發,并加強對流感相關人員的緊密追蹤是有一定價值的。然而,當嚴重的流感大流行態勢趨緩時,作為一個接觸識別和實施預防的分散系統,則不再需要大規模地增強實驗室的診斷能力(McVernon et al. 2010; Moss et al. 2011)。例如在澳大利亞,一個遍布全國各地的25,000人的工作團隊可以傳遞必要的預防措施,然而,這樣一個有效的分散系統需要與國家和各州層面上的管理和決策體系聯系起來,并利用研究成果來快速指導公共衛生實時應對的可行性(Moss et al. 2011; Australian Government 2011)。

回顧澳大利亞應對2009年H1N1大流行的經驗,有人認為“在咨詢相關機構后,我們才意識到真正阻礙抗病毒干預實施的原因,這促使我們小組從現在所謂的‘如果我們能’的模式轉而考慮在交替的大流行和干預模式下施用一定量的藥物可能會有多少收益”(Dr Jodie McVernon個人通訊,2012年11月26日)。這個小組進一步的研究顯示“在大流行最初局限于一個國家內傳播時,早期評估流行期間的病例增長率和敏感性可以為可能成功的干預提供關鍵信息”(McCaw和McVernon 2012)。此外,我們必須面對現實——“具有高度傳染性的病毒株不太可能被有效地減弱”。然而有趣的是,當大流行變得可見甚至是嚴重時,“對于少數易傳播的病毒株來說,干預更有可能成功”(McCaw和McVernon 2012)。因此,對于澳大利亞政府以及其他政府和國際機構來說,制定各種流感大流行的應對計劃顯得不可或缺。未來流感病毒的傳播能力和毒力都是未知的,但可以肯定的是人們可借鑒現有成功的經驗。而從2009年H1N1大流行中獲得的關于建模、藥品生產、輸送以及對大流行的管理等的經驗教訓,將提高各個國家和國際上對未來流感發生的應對能力。任何未來可能出現的流感病毒的復雜特性,包括其傳播性、毒力、抗原漂移和轉換的傾向,對于判斷大流行的嚴重程度都是至關重要的(Van Kerkhove和Ferguson 2012)。

很明顯,病毒的嚴重程度會影響學校應否及何時停課(Xue et al.2012)。根據過去的經驗,在流感大流行初期,在可提供流感疫苗之前采取停課措施是最恰當的做法(Gendon和Vasil’ev 2012; Copeland et al. 2012; WHO 2011b)。不幸的是,即使學校停課,還是無法提供數據用于評估停課是否有效(Cantey et al. 2013)。與之相類似,當前衛生保健工作人員呼吸道防護的最佳方法是何種,以及戴口罩對防止流感病毒的傳播是否有效(Schuchat et al. 2011) 也仍缺乏證據。盡管一些數據支持在患病期間戴口罩或呼吸器可以保護他人,但證據表明口罩和呼吸器對于阻止流感病毒傳播卻幾乎無效(Cowling et al. 2010)。

評價從H1N1流感大流行暴發中獲得的經驗教訓這一工作遠未完成。在PubMed主頁上輸入關鍵詞“2009年H1N1大流行 流感病毒”可以檢索出超過4000冊的出版物(2012年12月),進行綜合評價仍有很多工作要完成(Cheng et al. 2012; Wu et al. 2012)。不過重要的工作已經由世界衛生組織(2011 c, 2012 b)和Marc Lipsitch及其同事完成(2011)。

顯然,藥物和非藥物方法相結合必不可少,但即使是在世衛組織適時的領導下,國與國之間合適的平衡點也不盡相同(SteelFisher et al. 2012; Leung和Nicoll 2010;Hashim et al. 2012; Fisher et al. 2011)。此外,如何看待風險管理的文化視角也將對國家層面制定有效的流感大流行應對政策起著關鍵作用。例如,可以從一個具有代表性的以1000多名意大利人為對象的研究中尋找證據,這個關于2009年甲型H1N1流感大流行的行為研究發現認知、社會和情感等因素需要有意義的風險管理,可利用圖像、比喻和故事吸引公眾的注意(Prati et al. 2011; Slovic et al. 2004; Keller et al. 2006)。在意大利及其他國家,當2009年H1N1大流行的態勢變得緩和時,公眾拒絕政府關于自愿隔離、有效保持衛生、使用抗病毒藥物以及疫苗接種的建議的現象十分明顯。 

4 結論:同一健康觀點的作用

本卷關于人類、動物和環境的相互作用表明,普遍的多學科同一健康觀點完全適用于21世紀人畜共患病的研究。然而,大部分的資金和研究仍然集中在人類疾病,這是目光短淺的表現,因為大多動物性疾病已經突破種屬屏障,很容易對人類健康造成嚴重影響。事實表明,關于動物疾病的研究非常稀缺,最近一項研究搜集了721篇關于數學和計算機仿真模型的文章來提高我們對疾病的傳播動力學、應急計劃和疾病暴發管理的理解,但僅僅只能找到一項在豬—人層面上與新型流感病毒的傳播模型相關的研究(Dorjee et al. 2012)。

然而,從2009年開始的H1N1流感大流行中,病毒的四元重組凸顯了人類流感研究人員與動物病毒學家合作來識別不同流感在人類和動物間循環傳播的重要性(Cohen 2009 a, b, c; Hause et al. 2012; Ma et al. 2008, 2009; Leider et al. 2010)。各種流感病毒在人類和動物之間循環傳播(尤其是豬),對人類造成威脅,而這種可能性發生的概率則難以估計;如果2009年H1N1流感病毒在世界不同地區的豬群之間流行的話,危險性肯定會增加(Cohen 2009b; Zhu et al. 2011)。中國現有5億多頭豬,大約占到全世界豬的總量的一半,以及其最為接近的競爭者——美國約擁有6500萬頭豬,兩國的人群健康受到威脅。所有主要的豬流感病毒種系已經在亞洲和北美的豬群之間循環,這自然會促進病毒的交換和重組(Zhu et al. 2011;Ducatez et al. 2011;Liu et al. 2012)。

2009年,豬流感病毒的多樣性與人類H1N1流感大流行聯系在一起,形成需要加強禽流感、豬流感和人類流感病毒分子流行病學研究的局面,并且這些研究要與富有挑戰性的決策相關聯(Brockwell-Staats et al. 2009)。顯然,未來幾年不同的病毒將會出現基因組成和抗原性的變化,但目前無法預測這些變化的確切性質(York和Donis 2012)。因此,對全球動物和人類的健康來說,監測人類、豬和禽流感病毒已經成為相當重要的事情。

文字來源:人民衛生出版社《同一健康與新發傳染病》(主譯  陸家海  郝元濤)本文經主譯同意發布,未經主譯允許不得轉載!

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