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囊蟲病與包蟲病

囊蟲病與包蟲病

M. W.Lightowlers 

摘要 囊蟲病(cysticercosis)和囊型包蟲病(cystic echinococcosis)是一種人獸共患寄生蟲病,通常由家畜傳播。在過去和將來,采取同一健康的方法,通過在寄生蟲的動物宿主中實施廣泛的控制措施,可間接地減少這類疾病在人群中的發生。人們已經生產出高效的新疫苗,能夠防止動物中間宿主感染細粒棘球絳蟲(echinococcus granulosus,即囊型包蟲病)和豬帶絳蟲(taenia solium,即囊蟲病)。對寄生蟲終宿主應用疫苗和殺絳蟲劑,可以為控制這些疾病和減少人囊蟲病和囊型包蟲病所帶來的全球負擔提供新的機遇。

1 引言 

囊蟲病和包蟲病是人獸共患寄生蟲病。這些人畜共患病,都是人類從作為相應寄生蟲專性宿主的動物身上獲得從而感染的。至今,為控制包蟲病的傳播人們已經做了很大的努力。一些成功的干預范例,包括在某些高度地方性感染的國家或地區的疾病消除工作,向我們展示了實行現有的同一健康理念在減少人類和動物疾病方面所能取得的卓越成績。 

2 帶狀絳蟲的傳播生物學

引起囊蟲病和包蟲病的寄生蟲屬于帶狀絳蟲科。這些寄生蟲在兩個哺乳動物物種間進行雙宿主、從食餌到捕食者的生命周期(a two-host, prey–predator life cycle)。終宿主是指寄生蟲有性繁殖階段所寄生的宿主。帶狀絳蟲的終宿主是肉食動物或雜食動物。帶狀絳蟲寄生在終宿主的小腸中。具備完全感染性的成熟蟲卵經絳蟲釋放后,通過人的糞便排出。中間宿主是指寄生蟲進行發育但未達到性成熟階段所寄生的宿主。帶狀絳蟲的中間宿主是食草動物或雜食動物;它們通過攝入絳蟲卵而感染。蟲卵包括被稱為六鉤蚴的胚胎,由保護膜(六鉤蚴膜)和卵殼(胎膜)所包圍。在膽鹽的影響下,卵膜在中間宿主的小腸溶解,六鉤蚴被激活并開始進行有節律的運動。這些運動以及六鉤蚴的六個小鉤撕開卵膜使六鉤蚴釋放進入小腸內腔。在與腸壁接觸時,寄生蟲穿透腸壁并進入血管或乳糜管,隨著血流到達組織內,囊化并進入成熟的幼蟲階段(中絳期幼蟲)。只有當感染了成熟的中絳期幼蟲的中間宿主的組織器官被合適的終宿主食用后,這種寄生蟲才會進一步傳播。中絳期幼蟲在終宿主的小腸中被激活,并通過頭上的吸盤和通常具有雙排小鉤的頂突吸附在腸壁上。在2~3個月后,寄生蟲發育為成蟲,開始產卵并排于糞便中,完成生命周期。

人類可以是帶狀絳蟲的終宿主或者是中間宿主。對于豬帶絳蟲,人類不僅是唯一的終宿主,并且也可能被中絳期幼蟲所感染。考慮到所有的帶狀絳蟲的食餌—捕食者生命周期都是相同的,所以對于豬帶絳蟲來說,顯然存在一種動物作為中間宿主而被感染,否則只能通過同類相互蠶食的方式來傳播。終宿主的感染很少引起明顯的臨床問題。然而,人類作為中間宿主的感染通常會造成嚴重的臨床后遺癥甚至死亡。為了控制囊蟲病和包蟲病在人群中傳播,人們所做的工作主要集中在預防寄生蟲從動物宿主傳播到人的這一環節。 

3 囊蟲病

人類的囊蟲病是指人類感染了豬帶絳蟲的中絳期幼蟲。人是豬帶絳蟲唯一的終宿主,通常是作為中間宿主的豬將該寄生蟲傳播給作為終宿主的人。正如前文所述,人囊蟲病的產生是因為被成蟲感染的人排出的糞便中帶有絳蟲卵,若誤食蟲卵而在人體組織中造成中絳期幼蟲感染。無論是人或者豬攝入蟲卵,蟲卵的殼都會在小腸中溶解,寄生蟲(六鉤蚴)被激活、釋放、穿過腸壁并遷移到其他組織部位,發育為成熟的幼蟲(囊尾蚴)。囊尾蚴可以在人的許多組織中形成包囊,包括肌肉和皮下組織,但是該病的主要臨床癥狀是寄生蟲在脊髓和腦等神經組織中形成包囊的特性所致。神經組織的囊蟲感染被稱為腦囊蟲病(neurocysticercosis)。腦囊蟲病最常見的臨床癥狀是癲癇。全球范圍內20%~50 %的遲發性癲癇病例是由腦囊蟲病導致的(Willingham和Engels 2006)。豬帶絳蟲和腦囊尾蚴的傳播主要流行于撒哈拉以南非洲地區、美國中部、南美洲北部,以及東亞、南亞的部分地方。

人囊蟲病分布在世界各地,包括發達國家,主要因為流行地區病人的遷移或豬帶絳蟲病患者引起的局部傳播。然而,從寄生蟲生命周期性的本質考慮,只有在豬接觸到人糞或者被人糞污染的食物的情況下,寄生蟲生命周期才會得到延續。因此,豬帶絳蟲的傳播局限于有放養的豬和人糞衛生處理條件差的地區。而較差的健康教育和衛生措施促進了疾病的傳播。基于這些原因,豬帶絳蟲生命周期僅限于發生在最貧窮的人之間而他們一般居住于世界上最窮的國家。

3. 1控制豬帶絳蟲的傳播

目前還沒有專門針對控制豬帶絳蟲的全國性運動。然而,在許多豬帶絳蟲病曾經流行的地區,這種寄生蟲的傳播已不再出現。譬如在歐洲,公共教育與衛生設施的改善和養豬的產業化完全消除了該寄生蟲的傳播。在幾個試點進行了不同的干預控制研究,但是沒有一個地方能夠持續地開展;此外,實驗后在這些地方對疾病的傳播情況進行了隨訪,也沒有發現疾病實質性和持續性的減少。

目前,有另外幾種干預措施可用于預防豬帶絳蟲病的傳播。有效的藥物可用于治療感染絳蟲成蟲的人。健康宣教活動包括對寄生蟲的生命周期、個人衛生、充分煮熟豬肉的必要性、不吃含囊尾蚴的豬肉、不讓豬自由放養以及妥善處理人糞等內容,可能會減少豬帶絳蟲病的傳播。相對而言,最近開發了一種針對豬感染豬帶絳蟲的化學性治療方法,僅僅是用奧芬達唑藥物治療(Gonzales et al. 1996),卻能殺死包裹在肌肉組織中的全部寄生蟲。同時,一種有效的疫苗已經研制成功,可以抑制豬體內的寄生蟲生長(Lightowlers 2006, 2010a)。這些新方法使得豬帶絳蟲的控制大有希望(Lightowlers 2010a)。

有幾個試驗正在開展,以研究健康教育的影響和/或對帶狀絳蟲病人進行群體殺絳蟲劑治療對疾病防控的影響。健康教育對控制豬帶絳蟲的感染是一個非常有吸引力的選擇,因為它除了能控制腦囊蟲病外還有很多其他的好處。在豬帶絳蟲流行的貧窮社區中,通常還有其他由糞便傳播引起的問題主要包括細菌、病毒和寄生蟲感染。個人衛生和糞便的衛生處理對社區有著重要的益處,其中之一就是將減少豬帶絳蟲病的傳播。

Ngowi等人在2008年和2009年描述了一項在坦桑尼亞姆布盧區開展的豬帶絳蟲的健康教育干預項目。項目負責人將經過標記的豬對各戶成員進行詳盡的健康教育,并通過問卷調查來評估人們對豬帶絳蟲的了解和具體實踐情況,最后在方案實施1年后對哨點豬感染豬囊蟲病情況進行評估。無顯著的統計學證據顯示普及有關豬帶絳蟲的傳染知識是一種重要的改善手段,但是觀察到豬囊蟲病略有減少(43%)。Ngowi等人在2007年從參與者的角度,對項目成本和參與者通過豬帶絳蟲的傳播減少而獲得的潛在經濟利益進行了經濟學評估。研究結果表明這些活動給畜牧業主帶來了明顯的效益。但評估并不包括干預本身的成本,也未考慮受益人的數量或活動的可持續性。因此,即使這些活動的結果非常成功,這個研究也很難確定是否可將這種方法作為一種常規的實用性解決方案去應用,而不是僅僅作為一項深入研究項目的組成部分。

有一些豬帶絳蟲的干預性研究則同時聯合了健康教育和對帶狀絳蟲病人的治療兩種手段。首次報道的試驗是1986–1987年期間在厄瓜多爾的洛哈和埃爾奧羅省(Loja和El Oro Provinces of Ecuador)實施的(Cruz et al. 1989)。參與試驗的群體包括了13461人,每個人接受了一次或多次的殺絳蟲劑吡喹酮治療。在項目之初,2.2%的人自主報告在第一次治療后驅逐了一條絳蟲。治療一年后,在539個被檢測的樣本中沒有發現新的絳蟲感染病例,并且發現豬囊蟲病發病率從11.4%減少到2.6%。這些差異是否有統計學意義尚不清楚。Cruz等在1989年發表評論,盡管教育并沒有專門地作為方案的一部分包含在研究中,但是這種干預本身確實導致了人們行為的改變,從而出現了這樣的研究結果。隨后,大量類似的研究也陸續開展,有的僅采取了大范圍治療絳蟲病的手段(Allan et al. 1997; Diaz Camacho et al.1991;Sarti et al. 2000),有的對豬帶絳蟲病人進行治療的同時又采取健康教育(Allan et al. 2002; Keilbach et al. 1989)。其中,運行時間最長、同時可能也是最大的干預手段是由中國甘肅省中北部張掖州吳江縣衛生防疫站進行的。盡管細節尚未發表在國際文獻,但是據Allan(2002)和Pawlowski(2005)等人的報告表明,通過在1983—1987年期間對豬帶絳蟲病患者一年兩次的吡喹酮靶向治療、人群健康教育以及限制豬的活動范圍等手段,直到1988年,人絳蟲病患病率從最初的1512/100,000減少至21/100,000,豬囊蟲病從7.7%降低到0.27%。這是非常成功的。但是很明顯地,干預措施的實施需要非常大量的資源支持,而且即使是在5年或更長時間的干預后,這種疾病的傳播在社區中依然會存在。其他公布的疾病控制研究結果喜憂參半,一些研究報道了對減少疾病傳播的積極影響,而有些研究并沒有記錄到任何有效的影響(Lightowlers 2010a)。在秘魯,Garcia等人(2006)評估了同時在人群中大范圍治療絳蟲病和用奧芬達唑治療在豬群中大范圍治療豬囊蟲病的干預方案。盡管這些干預對控制疾病傳播有積極的影響,但這種影響是比較小的,同時它也沒有達到消除傳播的目的。

對豬進行奧芬達唑治療可能是一種簡單有效的預防豬帶絳蟲傳播的干預方法。單次口服的治療方案能100%殺死肌肉中已形成包囊的囊尾蚴(Gonzales et al. 1996;Gonzalez et al. 1997; Sikasunge et al. 2008)。然而,當該藥被批準用于飼養動物后,治療后的動物在被食用之前它需要有長達21天的停藥期,因為在動物組織中會有藥物或其代謝物的存在。為了保證人們不會吃到受污染的豬肉,在豬帶絳蟲高度流行的邊遠和貧困地區尚不清楚如何有效管理這個停藥期。另外,寄生蟲在組織內被殺死之后,在豬肉中形成的壞死斑可能需要長達6個月的時間才能被消除(Sikasunge et al. 2008)。感染豬帶絳蟲囊尾蚴的肉類通常在非正規的市場里售出(Gilman et al. 1999; Willingham和Engels 2006)。如果使用奧芬達唑會使得這部分肉類滯銷,將有利于豬帶絳蟲的控制;但可預料到的是,當豬的主人發現他們的動物會因此貶值,他們將不愿意使用該產品。

在秘魯北部的通貝斯地區,正在進行一個龐大的涉及大約10萬人的控制豬帶絳蟲的計劃(Garcia et al. 2010)。他們采用的是一個復合型、可重復操作的干預措施,包括用殺絳蟲藥(滅絳靈)治療人、用奧芬達唑治療豬以及豬疫苗接種等手段試圖阻斷這種寄生蟲的傳播。但該計劃的全部細節還有待公布。這樣一個強化性干預措施將會是成功的,但問題是這個復雜而昂貴的干預方案在其他的流行地區是否切實可行。

3. 2囊蟲病控制的新工具和新范例 

一種新的高度有效的疫苗已經被研發出來,它幾乎能夠完全阻止豬帶絳蟲寄生在豬身上(Flisser et al. 2004; Gonzalez et al. 2005; Lightowlers 2010a)。這一進展經過了一段漫長的時期即確定認為疫苗接種是一種可潛在協助控制豬帶絳蟲傳播的手段(Lightowlers 1999; Molinari et al. 1997, 1993; Sciutto et al. 1995)。TSOL18疫苗使用的抗原是從豬帶絳蟲生命周期的六鉤蚴階段中克隆獲得的。在墨西哥、秘魯、洪都拉斯、喀麥隆開展的針對豬的試驗中,該重組蛋白聯合獸醫佐劑Quil A進行兩次免疫對豬帶絳蟲感染提供了超過99%的保護率(Lightowlers 2006, 2010a)。Assana等人已經描述了該疫苗的現場試驗結果(2010)。他們在設計這個現場試驗計劃時考慮到一個事實,即TSOL18疫苗只針對侵入宿主體內早期階段的寄生蟲,但不能影響到已經存在的豬囊尾蚴。這一特點意味著,流行地區的小豬在接種年齡之前也存在感染豬帶絳蟲的可能性,盡管這些動物在其后接種疫苗,但任何已經存在于組織里的囊尾蚴會繼續存活并導致疾病的傳播。在一個現場試驗中,在試驗最終判定一只動物是否感染豬帶絳蟲時,這種情況很難與疫苗失效區分開來。為了解決這個問題,試驗動物在接受第二次接受TSOL18疫苗注射時也接受了治療劑量的奧芬達唑。這清除動物體內所有活動的肌肉囊尾蚴,使疫苗在隨后產生免疫。實驗中,未接種的對照動物也接受了奧芬達唑治療,因此可以從本質上區別出疫苗的作用。通過仔細的尸體肌肉組織切片判斷動物的豬帶絳蟲感染情況,19.6%未接種的動物被檢測出含有活性的豬帶絳蟲,與此相對,經過疫苗接種的動物均沒有感染豬帶絳蟲,無論是有活性的還是無活性的豬帶絳蟲。這個小型研究通過使用TSOL 18疫苗和奧芬達唑治療以避免任何可能的初始獲得性感染,并在實驗結束后對212只實驗動物進行了尸檢,結果證實此實驗采取的措施在阻斷豬帶絳蟲的潛在傳播方面是成功的。

TSOL 18疫苗的研發提供了一種新型的、具有潛在價值的工具來控制豬帶絳蟲傳播。現已經在豬身上應用這些疫苗,然而在寄生蟲的生物學上,豬帶絳蟲對豬的感染和對人的感染是非常相似的,TSOL 18極可能免疫人和豬身上同樣有效。開發新的人類疫苗與新的獸用疫苗在成本上相差巨大,同時也因為不存在迫切需求人類豬帶絳蟲疫苗的市場。因此,研發出直接應用于人類的疫苗的可能性還不大。

4 包蟲病

人類包蟲病是由棘球絳蟲屬(echinococcus)的寄生蟲的幼蟲狀態感染引起,其中的四個種可感染人類。細粒棘球絳蟲(echinococcus granulosus)引發囊型包蟲病,有時引發囊性棘球蚴病或者只是棘球蚴病,是至今為止最常見的人類包蟲病病因。這種疾病在世界范圍內廣泛分布,特別是在農牧活動占主導的地區。這些地區包括與接壤地中海的許多國家、中亞、中國的部分地區、澳大利亞和南美。囊型包蟲病在人體表現為位于人體任何器官內充滿液體的囊,主要是肝和肺。疾病所致癥狀由這些囊的大小、數量和位置決定。通常囊的生長會干擾器官的正常功能并引發疼痛,囊的破裂可以引發過敏反應甚至導致死亡。囊的生長非常緩慢,許多患者在感染多年后才被診斷出來。這限制了將人類傳染病報告作為一種方法來反映本地寄生蟲流行傳播的用處。手術仍是此病的主要治療方法。囊型包蟲病主要流行在貧窮偏遠的地區,藥物治療非常有限。

所謂的細粒棘球絳蟲有大量的生物多樣性。這種寄生蟲對于其終宿主具有專一性,特異性地感染犬科動物,許多食草動物會作為中間宿主被感染。分子技術已經確證了這種多樣性,以及各種基因型的生物學特征如中間宿主偏好等。感染人類的最為常見的三種基因型包括G1、G2和G3。對于這些感染人類的基因型,綿羊和某些山羊是在全球范圍內都十分重要的主要中間宿主。

4.1囊型包蟲病的控制

感染了細粒棘球絳蟲的病人不會對其他人造成危害。因此,所有控制傳播的措努力必須著力于減少人群對此寄生蟲的機會(衛生狀況,已暴露于感染的狗)或者采取直接針對動物宿主的措施。在這方面,囊型包蟲病在應用同一健康理念減輕人類疾病負擔方面提供了一個典范性的案例。為了減少囊型包蟲病在人群中的發病率,許多國家付出了巨大努力去減少細粒棘球絳蟲的傳播。第一個囊型包蟲病控制項目發生在1863年的冰島,因為那時罹患這種疾病(Dungal 1946, 1957)的人口比例很高。冰島社會環境中的一些優勢,主要如公共教育,在疾病的成功控制中發揮了重要作用(Bread et al.2001)。在世界的其他地方,也認為囊型包蟲病應當是人類健康關注的一個重點。例如,1906年阿根廷成立了一個國家專家委員會,并提出了一份關于控制該病傳播應采取的措施的報告(Larrieu 1995)。在冰島控制計劃實施不到半個世紀時,冰島傳來了勝利取得疾病控制的捷報,這促使了其他地方開始了控制細粒棘球絳蟲的行動。新西蘭是20世紀第一個提倡用各種措施控制囊型包蟲病的國家。在1959年新西蘭正式采取包蟲病控制行動后不久,澳大利亞的Tasmania(Tasmania)開始了控制囊型包蟲病的義務教育活動,隨后在1965年發展成正式的政府資助項目(Beard et al. 2001)。在那之后包括聯合國糧農組織(FAO)、泛美衛生組織(PAHO)、世界衛生組織(WHO)、聯合國環境規劃署(UNEP)、國際獸疫局(OIE)等聯合國機構開展了一系列培訓班和其他活動,致力于包蟲病的防治(Genmmell 1978a)。后來,許多國家開始了新的囊型包蟲病控制行動(Pan American Health Organization 2002),WHO/OIE也出版了關于囊型包蟲病的監督、預防、控制指南(Eckert et al. 1981)。在不同的國家,這些疾病控制活動的效果參差不齊,有些國家的疫情得到完全的控制,但有些國家的控制活動卻完全不見效。

Michael Gemmell 博士(1926–2003)是包蟲病的生物學和流行病學研究的領頭人。他規定了不同的選擇和決策程序,為疾病控制的實施提供了理論基礎(Gemmell 1987,1995; Gemmell et al.1986a,1987,2001;Gemmell和Roberts 1998)。這個理論基礎成為了2001年WHO/OIE更新的包蟲病指南不可缺少的一部分(Gemmell et al. 2001)。Gemmell和Roberts(1998)將疾病控制定義為“根據法律要求,通過認證的控制機關,采取積極措施去限制某一特定疾病的流行”,將消滅定義為“通過有時限性的計劃,在某一特定地區有目的地減少某一特定疾病的流行以達到持續無傳播狀態”。Fenner等人(1998)提議“消滅”一詞不能在國家或地區層面上應用于可在人群傳播的疾病,除非應用于全球范圍;然而,因為有可能針對動物疾病實施嚴格的檢疫規定,故此術語可在國家或地區層面上應用于動物疾病。

在20世紀的下半葉,各地開展了許多獨立的、致力于減少人類囊型包蟲病流行的活動。已獲成功的活動大多會在出版物上發表(Beard et al. 2001; Craig和Larrieu 2006; Dungal 1957; Gemmell 1990),而不太成功的則不會成為詳細報告的主題,因此無法提供這些活動為何不成功的相關信息。1999年9月,在阿根廷San Carlos de Bariloche舉辦的PAHO/WHO工作會議(Pan American Health Organization 2002)報告提供了一份關于全球囊型包蟲病控制的綜合性資料。盡管在世界各地為了控制細粒棘球絳蟲傳播付出了諸多努力,該疾病仍然在許多地區流行,我們仍然迫切需要新的包蟲病控制計劃和改良方法去控制其傳播。

由于各個國家社會和政治環境的差異,至今已開展的控制活動及措施存在各種各樣的組合,很難規范在各種環境中能夠通用的措施。在不同的地區和國家實行的特定的控制措施所具有的約束條件對控制效果有明顯的影響。例如,流浪狗會導致一系列囊型包蟲病傳播問題,它們比綿羊和山羊更先成為宿主,但幾乎不可能把它們納入到統一的抗寄生蟲藥治療方案中。1990年代,Sardinia的社會政治環境禁止對流浪狗執行安樂死無法作為控制囊型包蟲病的措施。形成鮮明對比的是,Cyprus的流浪狗問題是通過執行安樂死解決的,且大部分采取槍殺的方法,總共處理了82984只狗(Polydorou 1995)。其中,僅1971年一年就擊斃了27552只狗,相當于1天殺75只狗。社會和農業實踐也有同樣重要的影響。比如,Sardinia的綿羊主要用于產奶,年邁的綿羊沒有什么肉可供食用,因此很少被送去屠宰場。然而,也有部分綿羊在農場上被屠宰而其被包蟲感染的內臟也被遺棄,有些則直接老死于農場(Conchedda et al. 2002)。雖然很難對各個國家囊型包蟲病的控制的效果做出一個綜合性總結,但對過去控制措施效果的成敗進行反思也可以對未來疾病控制提供有用的線索。這里我們將挑選一些成功消滅疾病的例子和一些雖然最初遭遇失敗但是近來又成功地控制疾病傳播的例子。

新西蘭控制囊型包蟲病的一件重要大事是在1934年,Louis Barnett 爵士在Otago醫科大學建立了包蟲病研究預防部;不久之后就興起了關于囊型包蟲病的公眾教育活動(Begg 1961; Gemmell 1973)。

Gemmell(1973)引用Barnett的話來描述這些教育活動:

“多年以來,Otago醫科大學包蟲病預防研究部與衛生部和農業部的合作承擔了廣泛、深入和昂貴的教育和規勸活動。世界上沒有任何一個國家耗費如此多的努力。我們在農村分發了數千張宣傳海報、小冊子和傳單。我們一次又一次地在學校和農業雜志上出版文章、報紙,我們給農民和其他組織做了很多演講,無論是老人還是小孩,男性還是女性,我們還安排了無線談話節目、博物館展示、實踐展示等活動。”

新西蘭一份關于狗的行動修訂案(1908)在1937年規定了所有狗主人必須一年四次地給他們的狗注射足夠的氫溴酸檳榔堿(arecoline hydrobromide)來預防細粒棘球絳蟲感染(Gemmel 1995)。疾病控制措施也隨著1947年新西蘭北島Hawkes灣南部聯邦志愿委員會的建立而升級(Gemmell 1973)。要求委員會的成員對自己的狗使用氫溴酸檳榔堿,并向其他農民宣傳關于包蟲病控制的信息。每3個月就要給狗用一次藥,并且要努力確保烹飪羊時將內臟煮熟煮爛。

Neil Begg(1915—1996)博士是Dunedin的一個兒科醫生,因在小兒腦部發現了一個包蟲囊包而成為包蟲病教育事業的先驅。直到1959年,全國共有436個包蟲病根除志愿委員會(Gemmell 1973)。顯然,盡管有了這些活動,他們在控制人類和食用性動物囊型包蟲病傳播方面的仍然收效甚微,甚至不見成效(Gemmell 1973, 1995; Gemmell et al. 2001; Gemmell和Schantz 1997)。盡管如此,逐漸加強對囊型包蟲病控制的公眾意識激勵了政府的參與,包蟲病行動中(1959)建立的國家包蟲病委員會成為了新西蘭包蟲病控制的中樞。其后,政府強制檢測狗的細粒棘球絳蟲感染,1940年的“肉類行動”規定用生的內臟雜碎喂狗是違法的。官方參與控制活動大約10年后,囊型包蟲病在人類和綿羊身上的感染力有了持續性的下降(Gemmell 1973)(圖1)。根據細粒棘球絳蟲和其他綿羊—狗傳播的帶狀絳蟲、羊絳蟲在傳播動力學上的不同,發現在羊帶絳蟲(T.ovis)流行程度上升的同時,囊型包蟲病的流行有所下降(Gemmell 1973; Gemmell et al. 1986b)。一個相似的現象也出現在新西蘭Styx的一個控制現場試驗中(Gemmell 1968, 1978b; Gemmell et al. 1986b)。羊帶絳蟲囊寄生在綿羊的肌肉中,致羊肉產業的經濟損失。因此,囊型包蟲病的控制工程從1969年起進行了改造,包括了對其他帶狀絳蟲的控制,對所有的狗每隔6周執行一次治療,首劑應用滅絳靈,然后使用吡喹酮。1990年停止在狗身上的用藥,但監督和管理依然繼續。這段時期絳蟲控制項目由新西蘭國家包蟲委員會執行,資金來源于狗主人上繳的大約400000只狗的注冊稅(Gemmell 1995)。在1991年,此項目的執行權轉交給農業部,而這時細粒棘球絳蟲的傳播幾乎停止了。在正式開展囊型包蟲病控制運動的43年后,新西蘭在2002年的9月宣布他們暫時可免于包蟲病的災害了(Pharo 2002)。

圖1 正式控制運動啟動后囊型包蟲病在新西蘭Tasmania(澳大利亞)和烏拉圭成年綿羊中的流行。經過Gemmell(1995)的同意進行了重畫與拓展。

(% sheep infected——成年綿羊感染率(%),Year of slaughter——出欄年份,新西蘭塔斯馬尼亞島、烏拉圭)

在新西蘭正式開展控制囊型包蟲病運動后不久,人們開始關注于澳大利亞的Tasmania的囊型包蟲病控制情況。Tasmania是澳大利亞的一個島州,有68,400平方公里的領域。在1961年人口大約有350,000人,農村居民約占三分之一(1961年人口普查)。1962年,居民的推動促進了囊型包蟲病的控制活動,并在1965年7月出臺正式的控制措施,然而隨后的兩年半內并未完全采用這些控制措施(Beard et al. 2001; McConnell和Green 1979; Meldrum和McConnell 1968)。

T.C. Beard(1920–2010)博士在Tasmania的囊型包蟲病控制活動推進中居功甚偉。作為Tasmania中部Campbell鎮的全科醫生,他注意到了一年內出現了三宗包蟲病病例(1960年左右),其中一名7歲男孩的肝臟包囊在早期未被發現,直到他在與兄弟玩耍時包囊破裂,導致過敏性死亡(Beard et al. 2001)。Beard 組織了一群有影響力的市民,建立了Tasmania包蟲消滅委員會,委員會帶動了60個地方包蟲消滅委員會的成立(Beard 1969; Beard et al. 2001; Begg 1961)。在Beard的舉動的激勵下,州政府在1965年開始了由農業部主導的官方控制運動。Tasmania包蟲消滅委員會及其地方委員會在政府支持下繼續其教育活動。該項控制運動基于之前在新西蘭實施的運動(Begg 1961),并包括公眾教育,對確診感染的狗進行氫溴酸檳榔堿用藥以清除感染,并對與感染狗接觸的狗主人進行了嚴格的隨訪。一開始,官方遵循自愿原則鼓勵狗的主人帶狗進行檢查,但18個月后改為強制性檢查(McConnell 1987)。同時,告知農民不要給狗喂食動物內臟,把狗和宰殺工具隔離開,以及避免狗四處亂跑。剛開始,城市和農村的狗都要參與到檢測中來,但是后來發現城市的狗感染率極低,因此1967年后,城市中的狗無需再納入檢測范圍(McConnell 1987)。一旦發現動物主人擁有任何一只感染有細粒棘球絳蟲的動物,他的所有狗都要使用滅絳劑丁奈脒。1969年引進了對感染動物的檢疫措施,1970年吡喹酮代替了丁奈脒,1974、1975年后有高感染幾率的綿羊也要被隔離。被感染狗的主人要接受包蟲病控制官員的多次隨訪。

在控制活動之初,Beard(1987)預測人類囊型包蟲病感染率在未來的20~30年間不會顯著改變。然而這被證明是相當錯誤的。人類感染率與狗和綿羊的感染率同期下降,使得Beard推翻了之前關于人類囊型包蟲病感染預測的武斷意見,并發表了“Evidence that a hydatid cyst is ‘seldom as old as the patient’ ”(包囊很少能長存的證據)一文(Beard 1978)。在Tasmania官方控制活動開始后的10~12年,細粒棘球絳蟲的傳播就近乎消失了(Beard 1978),控制項目也從主動出擊階段轉移到鞏固階段(1976)(Bramble 2001),重心開始轉移至監督綿羊的感染和隔離重度感染的羊群上了。1988年,受感染的羊群的主人被要求在5年內消滅所有與該羊群接觸的動物,最后一批感染的羊群在1995年被消滅(Middleton 2001)。作為這項行動的最后一個階段,強制性沒收感染的羊群最終卻沒有執行。在1996年2月,Tasmania宣布暫時消滅了所有的細粒棘球絳蟲(Middleton 2001)。

控制包蟲病的計劃在新西蘭、Tasmania和其他許多地區獲得成功,特別是在島嶼環境下。而另一些計劃則沒有那么有效(Craig和Larrieu 2006; Gemmell 1995),如在阿根廷的里奧內格羅省(Larrieu et al. 2000),Cyprus(Economides和Christofi 2002;Economides et al.1998;Economides和Thrasou 2002)和烏拉圭(Craig和Larrieu 2006;Gemmell1995),盡管囊型包蟲病的控制項目實行了長達30多年,也顯著降低了囊型包蟲病的發病率,但該病的傳播卻仍在繼續。

烏拉圭提供了一項十分有價值的研究,因為它是唯一一個在大陸環境下進行的全國范圍包蟲病控制行動的國家(Gemmell 1995)。烏拉圭的強制性囊型包蟲病控制措施起始于1965年,伴隨著一項法案的推出(Ley No. 13.459)和包蟲病防治名譽委員會(Commission Honoraria de Lucha Contra la Hidatidosis)的創立(Ugarte和Perdomo 1995)而開始。這項計劃的資金支持一開始是通過注冊狗的稅收獲得。起初,委員會鼓勵狗主人采用氫溴酸檳榔堿治療他們的狗。在1973—1985年軍政府執政期間,盡管狗類治療是強制性的,但是委員會沒有運作并且狗的注冊稅也被納入了一般稅收(Gemmell 1995)。在1985年烏拉圭恢復為民主國家后,委員會最初并沒有多大舉動,然而隨著法案Ley No. 16.106于1990年的通過,這項計劃被加強并且養狗注冊稅的征收權從委員會轉移到了警方。到此為止,這些控制措施的有效性似乎卻還是微不足道的(圖1)。應用于狗類的吡喹酮系統治療于1994年引入,這和其他于90年代開始實施的一系列措施一起,(Ugarte和Perdomo1995)似乎在包蟲病控制上獲得了一個實質性的進展(Cabrera et al. 1996, 2003),2002年烏拉圭綿羊的囊型包蟲病患病率水平下降到了3.8 % (Dr Daniel Orlando, cited by Craig和Larrieu 2006)。

Gemmell(1995)和他的同事(Gemmel和Roberts 1998; Gemmell和Schantz 1997)比較了世界各地囊型包蟲病控制計劃的相同和不同之處,彰顯出了不同措施之所以歸于成功或失敗的特征。在切實降低疾病傳播的措施中,自發的公眾教育措施幾乎普遍無效。但唯一的例外是冰島,這個國家獨特的環境造就了的教育成果收獲了成效(Beard 1973; Dungal 1946, 1957)。在吡喹酮成為狗類高效殺絳蟲藥后,便成了所有囊型包蟲病控制計劃中不可缺少的一部分。但是,吡喹酮控制疾病傳播的有效性明顯受到使用頻率以及喂藥人員的影響,即是由控制計劃的工作人員喂藥還是狗主人親自喂藥可產生不同效果。Gemmell(1995)和Roberts(1998)強調,在似然分析中確保控制計劃資金的可持續性是有效控制囊型包蟲病至關重要的因素,資金不足是Sardinia囊型包蟲病控制計劃失敗的一個重要因子(Conchedda et al. 2002)。智利南部控制計劃資金的縮減造成病狗治療周期的延長和囊型包蟲病的復發流行(Vidal et al, 1995)。相似地,英國威爾士的南波厄斯郡因控制計劃的資金被撤回而導致了疾病流行傳播的迅速恢復(Lloyd et al, 1998)。控制計劃資金充足時,狗類的治療就能由計劃中訓練有素的工作人員完成(例如在澳洲新西蘭和 Tasmania,Wales 1983–1989)。當資金得以滿足后,殺絳蟲藥就可以發放給狗主人或通過狗主人自行購買治療,如此一來,所面臨的問題就變成治療過程是否具備依從性了(Gemmell 1995; Gemmell和Roberts1998; Lloyd et al. 1998; Vidal et al. 1995)。 

4. 2囊型包蟲病控制的新工具和新范例 

兩種新型工具的出現將改變未來囊型包蟲病的防控方法。首先,改進狗類體內包蟲病的診斷性檢測方法。縱觀至今為止的大多數包蟲病控制行動,診斷只能通過檢測由氫溴酸檳榔堿促排便得到的排泄物中是否含有成蟲來確定。這個過程并不令人愉悅,且結果不可靠,在某些情況下對狗甚至是危險的,對那些處理糞便感染物的人來說也存在危險(Beard et al. 2001)。如今,確診狗類細粒棘球絳蟲感染的方法有糞抗原檢測(Allan和Craig 2006; Allan et al. 1992;Deplazes et al. 1992; Huang et al. 2007; Malgor et al. 1997)和糞中的DNA分析(Mathis和Deplazes 2006)。

新的控制措施中第二個潛在的革命性發展,是研發出一種針對寄生蟲中間宿主的有效疫苗(Heath et al. 2003, 2012; Lightowlers et al. 1996, 1999)。該疫苗采用了從該寄生蟲的生活周期階段中的六鉤蚴所克隆得到的重組抗原。在針對幾種中間宿主的大量的試驗中,該疫苗提供了超過94%的保護率以對抗人工感染的細粒棘球絳蟲病(Lightowlers 2006)。Torgerson(2003, 2006)和Heath(2003)應用傳播系數的數學模型,對包括采取EG95疫苗接種措施在內的囊性包蟲病控制效果進行了分析。在所有建模的方案中,聯合應用疫苗和較低頻率的吡喹酮治療(每半年一次)提供了一個控制水平最佳而干預成本較低的結果(圖2)。EG95疫苗的應用加上每半年一次的吡喹酮治療預計將在7年內最大程度地減少疾病傳播,而在15年內幾乎可以中止傳播。這個模型并未包括疫苗和使用吡喹酮治療以外的其他任何輔助的干預措施,如教育狗的主人、減少狗的數量、剔除年老的中間宿主等可減少犬類暴露于受感染內臟幾率的方法。重要的是,當前很難或者不可能實現其他方法(例如犬類控制)的情況下,犬類疫苗聯合每半年一次的吡喹酮治療仍然相當有效。

圖2 三種不同的控制方案在羊群中囊型包蟲病發病率的模擬結果。分別為6個月一次的犬類驅蟲治療、接種率75%的羊群疫苗接種、驅蟲藥和疫苗接種的聯合治療。根據Torgerson(2003)的結果進行重繪,已獲知情同意

(Prevalence of E.granulosus in sheep——羊群囊型包蟲病發病率;Time after start of control(years)——控制方案開始時間(年);6月一次的犬類驅蟲治療;羊群疫苗接種+驅蟲藥的聯合治療羊群疫苗接種;)

我們有必要對包含家畜接種EG95疫苗在內的各種控制現場做一個實地評估。這些評估應該包括在開展控制活動之前對囊型包蟲的傳播水平做一個準確評估,并且始終密切監測,以便確定被評估的措施的有效性。研究組采取的措施要求包括,對狗接種家畜疫苗并聯合進行每半年一次的吡喹酮治療,以及單獨接種疫苗的干預。對照組將包括不干預或者只讓狗接受每半年一次的單獨吡喹酮治療措施。另一項有意義的評估是關于在“最佳”疫苗接種策略基礎上調整控制措施的效果變化,例如在小羊兩次接種后進行每年一次的加強免疫。另一種消耗較少疫苗的策略是在對小羊兩次接種后的1歲左右,無需再接種過其他疫苗時增加一次疫苗加強接種。

目前,還沒有任何明確的證據確切指出接種EG95的動物的免疫力能持續多久。EG95疫苗有高度免疫原性,并且能提供至少持續一年的免疫力(Heath et al. 2003)。如果發現對細粒棘球絳蟲的抵抗力與年齡相關,并且特定接種年齡可使接種的動物擁有更久的抵抗力,那么測試疫苗接種的最佳方案,同時可最小化注射接種量是非常重要的。感染豬帶絳蟲十分常見,尤其在細粒棘球絳蟲高度流行的地區。有明確的證據表明在羊(Gemmell 1966)和其他中間宿主(Rickard和Williams 1982)身上不同的帶狀絳蟲種間存在交叉免疫。此外,也有明確的證據表明感染某些帶狀絳蟲后的抵抗力強弱與年齡完全相關,例如老鼠感染的巨頸帶絳蟲的病例(taenia taeniaeformis)(Rickard和Williams 1982)。然而,已有的證據表明免疫力缺陷或與年齡相關的抵抗力與羊感染細粒棘球絳蟲有關(Lightowlers回顧, 2010b)。這解釋了為什么羊類是動物群中囊性包蟲病感染最多的動物(Cabrera et al. 1995)。羊囊型包蟲病一個潛在的混雜特征是包囊生長緩慢,并且預計隨著其生長能夠更容易地識別出來。這對于已公布的關于細粒棘球絳蟲病在患病率和疾病嚴重程度上,隨著年齡增長而變化的數據是否產生影響,目前尚不清楚。根據現有的數據表明,一個值得評估的囊型包蟲病控制方案是對1歲左右的小羊進行兩次EG95免疫后再加強免疫一次,而不是對小羊接種疫苗并且每年加強接種。作為一個控制措施,如果發現這是有效的,將有助于降低疫苗接種的成本。 

5 結論

隨著一個能夠在較高水平上對抗中間宿主體內細粒棘球絳蟲和豬帶絳蟲的有效疫苗的研發,通過新的疾病控制方案,將有望減少囊型包蟲病和腦囊蟲病所導致的全球負擔。這些和其他人畜共患病在體現同一健康方法對于人類和動物健康的重大意義方面提供了清晰明顯的例子。豬帶絳蟲的研究讓人特別振奮。而囊蟲病則被國際疾病消除特別小組(International Task Force for Disease Eradication,ITFDE)確認為有可能徹底消滅的僅有的六種疾病之一(1993)。ITFDE由一群科學家組成,他們在1989—1992年期間多次會面,并且分析了90多種疾病是否能切實得到根除。那些被確認為可被根除的疾病包括麥地那龍線蟲病、脊髓灰質炎、腮腺炎、風疹、淋巴絲蟲病以及囊蟲病。對于囊蟲病,工作組曾致力于研究對人群進行大規模化學治療的可能性,以清除絳蟲攜帶者,由此阻斷寄生蟲從人到豬的傳播。然而,由于豬群作為其儲存宿主的持續存在,僅僅致力于清除絳蟲攜帶者從而阻斷豬帶絳蟲傳播的方案并沒有成功。而如今,針對人和動物宿主的有效干預措施都已存在,有效控制人類腦囊蟲病的可能性將大于過去,或者說,如ITFDE十幾年前鑒定的那樣,這些疾病甚至可能會被徹底消滅。

文章來源:人民衛生出版社《同一健康與新發傳染病》(主譯  陸家海  郝元濤)本文經主譯同意發布,未經主譯允許不得轉載!

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