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人類、靈長類動物和病原菌:進展中的關系

人類、靈長類動物和病原菌:進展中的關系 

Jean Paul Gonzalez, FrankPrugnolle, EricLeroy

摘要:人類和其他靈長類動物在生物演化史上是相互聯系的,具有相同的可在兩物種間傳播的病原體。本章將會針對三個種群的病原體在跨越靈長類種族屏障時的特殊方式進行深入的討論。在非洲,蝙蝠可作為埃博拉病毒的貯存宿主,大猩猩和黑猩猩與其接觸后,會并發多種動物疫病并可出現死亡。某些人類流行病往往在這些動物疫病發生之后相繼暴發。猴免疫缺陷病毒(SIV)及其天然宿主間的共同進化與物種間交換的現象有著久遠的發展歷程。黑猩猩和大猩猩的SIV在不同時代和地域也都發生過跨越種群屏障傳播的情況,最終導致了HIV-1和HIV-2病毒的出現。其他逆轉錄酶病毒,如猿猴嗜T淋巴細胞病毒(Simian T-Lymphotropic Viruses)和泡沫病毒(Foamiviruses),在跨越種群屏障方面就過去與現在都有著獨特的發展歷程。寄生于大猩猩的瘧原蟲在基因鑒定上與惡性瘧原蟲(P. falciparum)接近,這一發現提示了大猩猩可能是人類致死性惡性瘧原蟲的源頭。因此,非人類瘧原蟲物種也是一類被低估的風險因素,時刻有著感染人類的可能。 

1引言

脊椎動物中寄生蟲的傳播可以是種內的,也可以是種間的。種間的傳播是在病原體跨越物種屏障時出現的,而且當它們的宿主在分類學上相近或處于同一地域時,傳染的概率會相當高。跨物種屏障是一種多因素現象,只有在滿足了一定特殊的條件后方可實現,比如一種特定的環境、一個帶蟲的自然宿主、一個易感宿主或者也可以是滿足雙方營養偏好的帶菌者。

微生物可以在自然或人為的環境中實現跨物種傳播。許多具有傳染性的疾病,包括大部分蟲媒傳播的病毒感染、狂犬病、萊姆病、漢坦病毒感染,以及沙粒病毒性出血熱等(Wolfe et al.2007),都是病原體跨物種傳播(cross-species transmission,CST)造成的結果。病原體跨物種傳播引起的人類感染性疾病被定義為人畜共患病,這類病原微生物的自然宿主是非人類脊椎動物。最近的數據顯示,73%新出現的人類病原體具有人獸共患性,而且大多數病原體來源于野外環境(Daszak et al. 2000)。跨物種傳播可能由于人類接觸了可致自身感染的動物源性病原體(通過與受感染動物或其糞便的直接接觸,又或者是通過帶菌蟲媒的間接傳播),還可能是因為病原體的自然宿主范圍改變,從而使得病原體對人類致病。跨物種傳播所致的傳染性疾病往往會引發大規模流行(如靈長類—靈長類的跨物種傳播:甲型流感病毒、HIV、人偏肺病毒;非靈長類—人類的跨物種傳播:SARS、H5N1),可能是因為新宿主體內對新致病原尚未擁有成熟的免疫作用所導致的。然而,大多數新發傳染病(EID)最初被認為是為自然宿主的短暫性外溢,而且這些疾病通常會因為無法重復有效的人—人傳播途徑而終止傳播(Riedel 2006; Davies和Pedersen 2008)。

人類和非人類靈長類都屬于靈長目(Linnaeus, 1758)。雖然靈長目中分有200多個科,但是人猿型的超家族只有三個:長臂猿科、猩猩科和人科。人科包含了大猩猩、黑猩猩和人三個亞科,它們在基因上僅有不超過2%的差異。此外,人亞科在形態學、生理學和生態學上的特征對傳染性疾病的傳播也許發揮著直接的作用。

那么,為什么靈長類相互之間可以傳播疾病?盡管沒有得到官方證實,但大多數人認為是由于非人靈長類和人類在基因鑒定上有著高度的相似性(大約98%),這使得靈長類的病原體可以很容易在兩者之間相互轉化。世界自然保護協會的多個研究表明,人類和靈長類所攜帶的微生物大多數是一致的(嚙齒類動物和蝙蝠類的相似性排行第二),因而跨物種傳播得以常見。此外,對具有親緣關系的不同蝙蝠物種的研究表明,免疫系統的固有相似性阻礙了易感病毒的交換,也減弱了病毒感染新宿主的能力。這項研究證實了跨物種傳播中最重要的條件是物種之間基因的相似度,反之,病毒變異和接觸率并沒有起到決定性的作用(Wallis和Lee 1999)。在人畜共患病中,非人靈長類傳播給人類的疾病是十分常見的,同時由人類傳播給非人靈長類的疾病也是如此,尤其是病毒性疾病(表1)。因此,除病原體變異和選擇之外,跨物種傳播可被認為是幫助病原體或寄生蟲傳播以及生存(進化)的重要途徑。傳染性疾病的演變是需要很多步驟實現,而跨物種傳播就像一個突發事件導致了疾病的發生,傳染病的流行是隨著病原體引入新人群并迅速地進行人—人傳播,結果,每一次新的突發事件最后都會演變為多種新的人類傳染病。病原體是如何跨越物種屏障并得以高效完成傳播的?每一種微生物和宿主系統都有著它們各自的方式來保存和傳播,在以下的一些例子中將會證實這點。 

2微生物:靈長類動物性疾病傳播的“天時地利” 

病原體從靈長類傳到人類的傳遞過程的出現或在線常發生于一個特定的時間和環境,隨著時間的推移,這種局部的現象將會發展成為“流行病”。當然,如果最終具備病原體適宜生存的條件(如種群),也可能在一定范圍內發展為地方病。

依據生物多樣性、宿主基因可塑性和表現型,非人靈長類、人類和微生物構成了一個生物復合體。其中,環境因素(溫度、季節、遷移、生態系統的破壞與城市化等)在對病原體的傳播中扮演著很重要的角色。因此,有必要應用一種多學科的方法去理解病原體在靈長目內同科或者不同科之間傳播的復雜現象。并同時考慮到人類、動物和生態系統的健康(或疾病),這與同一健康的觀念很一致。 

2.1從非洲到亞洲的埃博拉病毒 

埃博拉病毒的生物多樣性

埃博拉病毒和馬爾堡(marburg)病毒是絲狀病毒科中僅有的兩個成員,并且是眾多可傳染于人類和類人猿的病原體中最致命的兩種。目前已知的五種埃博拉病毒亞型是以不同的地理分布和致死率為特征進行區分的,并顯示出的32%~41%的序列差異。第一個分離出來的雷斯頓型埃博拉病毒(Reston ebola virus species, REBOV)源自菲律賓的亞洲獼猴(Jahrling et al. 1990),這種病毒對非人靈長類有致病性,但對人類無明顯的致病作用。最近,有人從患有嚴重呼吸系統疾病的菲律賓家豬體內分離出了REBOV (Barrette et al. 2009)。科特迪瓦型埃博拉病毒(Cote d’Ivoire ebola virus , CIEBOV)于1994年在象牙海岸發現,并導致人類的

表1 可能跨越人類—靈長類動物物種屏障傳播的部分病原體

病原體a

靈長類動物宿主

人類感染或威脅b

傳染途徑c

病毒

 

 

 

腺病毒(adenovirus)

黑猩猩

?

P→H

狒狒呼腸病毒(baboon reovirus)

狒狒(baboon)

?

P→H

狒狒多瘤病毒2型(baboon polyoma type 2)

狒狒(baboon)

?

P→H

狨淋巴濾泡病毒(callitrichid lymphocrypto v.  )

狨(callitrich)

?

P→H

獼猴皰疹病毒1型(cercopithecine herpes 1)

長尾猴屬(cercopithecus)

+

P→H:直接接觸

埃博拉病毒(ebola)

大猩猩,黑猩猩

+

P→H:體液

腦心肌炎病毒科(encephalomyocarditispicorna)

非人靈長類

+

Env→H&P

猴皰疹病毒(herpesvirus simiae)

食蟹猴(mac. Cynomolgus)和 M. radiate

+

P→H:咬傷、氣溶膠

狨猴彈狀病毒(marmoset rhabdovirus)

狨猴(marmoset)

?

P→H

流感病毒(influenza)

猴子;非人靈長類

+

H→P→H:直接接觸

甲肝病毒(hepatitis A)

黑猩猩,赤猴(patas), 絨毛猴(wolly monkey),大猩猩 ,卷尾猴(cebus),夜猴(aotus),絹毛猴(tamarins)

+

H→P

馬爾堡病毒(marburg)

長尾黑顎猴(vervet)

+

P→H

傳染性軟疣(molluscom contagiosum)

黑猩猩

+

P→H

猴痘(monkeypox)

獼猴屬

+

P→H:接觸、氣溶膠

副粘病毒(paramyxovirus)麻疹(measles)

類人猿,狨猴(marmoset),絹毛猴,貓頭鷹

+

H→P

脊髓灰質炎病毒(poliomyelitis)

猴子

+

H→P

狂犬病(rabies)

類人猿(apes)

+

P→H

塔納痘(tana pox)

良性表皮猴痘

+

P→H:接觸、氣溶膠

類人猿G型肝炎病毒(simian hepatitis G virus)

實驗動物

+

H→P

B型猴皰疹病毒(Simian Herpes B)

恒河猴(macaca rhesus)

+

P→H:咬傷、氣溶膠

猴免疫缺陷病毒(Simian Immunodeficiency V.)

猴子;非人靈長類

+

P→H

猴細小病毒(Simian parvovirus)

獼猴(cynomolgus),恒河猴( M. rhesus), 短尾猴(macaques)

?

P→H

猴D型逆轉錄病毒(Simian Type D retroviruses)

猴子

+

P→H

猴嗜T淋巴細胞病毒(Simian T-lymphotropic virus)

猴子;非人靈長類

?

P→H


續表1

病原體a

靈長類動物宿主

人類感染或威脅b

傳染途徑c

猴皰疹病毒(Simian rhadinovirus) (~HHV8)

蜘蛛猴(ateles);猴子

?

P→H

猿猴空泡病毒SV40

猴子

?

P→H

雅巴痘病毒(yaba pox)

獼猴;赤猴;狒狒

+

P→H:接觸;氣溶膠

黃熱病毒(yellow fever)

猴子

+

P→H→ P:蚊子

細菌

 

 

 

溶血性鏈球菌(alpha hemolytic streptococci)

實驗室、寵物靈長類(pet primates)

?

 

結腸小袋絳蟲(balantidium coli)

實驗室、寵物靈長類

?

P→H:唾液

空腸彎曲桿菌(campylobacter jejuni)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H:糞便、排泄物

大腸彎曲桿菌 (campylobacter coli)

實驗室、寵物靈長類

+

H→P→H

微孢子蟲(enterocytozoon bieneusi)

實驗室、寵物靈長類

?

H→P→H

致病性大腸桿菌(enteropathogenic Escherichia coli,EPEC)

實驗室、寵物靈長類

+

 

嗜血桿菌副流感病毒(Haemophilus parainfluenza)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H→P

禽結核分枝桿菌(Mycobacterium avium)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H:唾液/傷口

堪薩斯分支桿菌(mycobacterium kansasii)和瘰癘分枝桿菌(m. scrofulaceum)

實驗室、寵物靈長類

?

P→H

牛結核分枝桿菌(mycobacterium bovis)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H

結核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis)

恒河猴

+

H→P

奈瑟菌屬(neisseria species)

恒河猴

+

H→P

肺孢子蟲/肺囊蟲(pneumocystis jiroveci/carinii)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H:唾液;傷口

鼠傷寒沙門氏菌(salmonella typhimurium)

實驗室、寵物靈長類

+

H→P→H

福氏志賀氏菌(shigella flexneri)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H:糞口途徑

宋內志賀菌(shigella sonnei)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H:排泄物

肺炎鏈球菌(streptococcus pneumoniae)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H:排泄物

克雷伯氏菌屬(klebsiella)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H:肺或唾液

假單胞菌(pseudomonas)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H:糞口途徑;水

P→H: 糞口途徑

(下接續表)

續表1

病原體a

靈長類動物宿主

人類感染或威脅b

傳染途徑c

真菌

 

 

 

白色念珠菌(candida albicans)

實驗室、寵物靈長類

+

 

剛果嗜皮菌(dermatophilus congolensis,)

夜猴、絨毛猴

?

 

須毛癬(trichophyton mentagrophytes) 

所有靈長類

+

H→P→H

隱孢子蟲(cryptosporidium parvum)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H

微孢子蟲 (enterocytozoonbieneusi)

實驗室、寵物靈長類

?

P→H

諾卡氏菌屬(nocardia)球孢子菌(coccidiomyces)隱球菌屬(cryptococcus)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H:糞口途徑

假結核耶爾森菌(Yersinia pseudotuberculosis)

獼猴屬

?

P→H

寄生性原蟲(protozoan parasites)

 

 

P→H

棘阿米巴屬(acanthamoeba sp.)

實驗室、寵物靈長類

+免疫抑制

H→P

狒狒巴拉姆希阿米巴(balamuthia mandrillaris)

實驗室、寵物靈長類

+免疫抑制

 

結腸小袋纖毛蟲(balantidia sp.)

實驗室、寵物靈長類

+

 

芽囊原蟲屬(blastocystis spp.)

實驗室、寵物靈長類

+

H→P→H

邁氏唇鞭毛蟲(chilomastix mesnili)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H

隱孢子蟲(cryptosporidium parvum)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H:糞口途徑

脆雙核阿米巴(dientamoeba fragilis)

實驗室、寵物靈長類

+

 

痢疾阿米巴/類痢疾阿米巴(entamoeba histolytica/dispar)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H

結腸內阿米巴(entamoeba coli)

實驗室、寵物靈長類

+

H→P

微小內蜒阿米巴(endolimax nana)

實驗室、寵物靈長類

+

H→P→H

哈門氏內阿米巴(entamoeba hartmanni,)

實驗室、寵物靈長類

+

H→P→H:排泄物

十二指腸賈第鞭毛蟲(giardia duodenalis)

實驗室、寵物靈長類

+

H→P→H

賈第鞭毛蟲屬(giardia sp.)

實驗室、寵物靈長類

+

H→P→H

布氏嗜碘阿米巴(iodamoebabuestchlii)

實驗室、寵物靈長類

+

H→P→H

等孢子球蟲屬(isospora sp.)

實驗室、寵物靈長類

+

H→P→H

福氏納格里阿米巴原蟲(naegleria fowleri)

實驗室、寵物靈長類

+免疫缺陷

P→H:排泄物

瘧原蟲屬(plasmodiumspp.) (~20spp.)

非人靈長類,猴子

+

H→P→H

(下接續表)

續表1

病原體a

靈長類動物宿主

人類感染或威脅b

傳染途徑c

蠕蟲寄生蟲(helminth parasites)

 

 

 

司氏伯特絳蟲 

 (bertiellastuderi)

實驗室、寵物靈長類

+

H→P→H

古巴伯特絳蟲(bertiella mucronata)

實驗室、寵物靈長類

+

H→P→H:按蚊

膜殼絳蟲屬(hymenolepsis nana)

實驗室、寵物靈長類

+

 

食道口線蟲(oesophagostomumspp.)

實驗室、寵物靈長類

+

 

曼氏血吸蟲(schistosomia mansoni)

狒狒

+

P→H:中間宿主

湄公河血吸蟲(schistosomia mekongi)

猴子

+

P→H:中間宿主

牛帶絳蟲(taenia saginatataiwensis)

猴子

+

H→P→H

迭宮絳蟲屬

 (spirometraspp.)

猴子

+

NH→H&P:幼蟲

福氏類圓線蟲 

 (strongyloides fuelleborni)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H

卷尾猴類圓線蟲(strongyloides cebus)

實驗室、寵物靈長類

?

P→H

糞類圓線蟲(strongyloides stercoralis)

實驗室、寵物靈長類

+

未煮熟肉食

剛地弓形蟲(toxoplasma gondii)

實驗室、寵物靈長類

+

P→H:受感染的劍水蚤

毛首鞭形線蟲(trichuris trichiura)

實驗室、寵物靈長類

+

H→P→H:傳染性幼蟲(孑孓)

 

 

 

H→P→H:傳染性幼蟲(孑孓)

 

 

 

H→P→H:傳染性幼蟲(孑孓)

 

 

 

H→P:間接傳播

 

 

 

H→P:傳染性幼蟲(孑孓)

a 資料來源于: Bronson et al. (1972), Renquist和Whitney (1987); Wachtman和Keith (2008), Wolfe et al. (1998), Ruch (1959), Brack (1987)

b 已被證實的人類感染(+),對人類有潛在威脅(?)

c P→H,H→P→H分別表示: 從靈長類(Primates)傳播到人類(Humans);從人類傳播到靈長類再傳播到人類

單一非致命性感染,同時在科特迪瓦Ta?森林的野生黑猩猩群落中引起疾病暴發(Formenty et al. 1999)。蘇丹型埃博拉病毒(Sudan ebola virus , SEBOV)目前已導致4人感染(三名感染者在蘇丹,一名在烏干達),而且報告死亡率高達50% (Leroy et al. 2011)。最后發現的病毒亞型是本迪布焦型埃博拉病毒(Bundibugyo ebola virus, BEBOV),該病毒于2007年在烏干達造成大面積人群感染后被分離出來,事故中確證感染的有116例,死亡30人(病死率為26%)(Towner et al. 2008)。報告顯示,扎伊爾型埃博拉病毒(Zaire ebola virus , ZEBOV)最終導致的死亡率高達90%,即成為最致命的亞型。迄今為止,ZEBOV已在中非、剛果民主共和國、剛果共和國和加蓬引發了數次暴發(Leroy et al. 2011)。

埃博拉病毒的起源

近期,我們對絲狀病毒的生態學研究有了重大的突破。在三種來源于加蓬和剛果共和國的大蝙蝠(錘頭果蝠(hypsignathus monstrosus)、飾肩果蝠(epomops franquetti,)、圈果蝠(myonycteris torquata))的肝臟和脾臟中,抗ZEBOV抗體和ZEBOV特異性堿基序列檢測結果呈陽性,這意味著這些果蝠是ZEBOV宿主的可能性進一步增加(Leroy et al. 2005)。此外,最近的一項研究表明2007年發生在剛果民主共和國Luebo境內的疾病暴發與果蝠的大規模遷移有關,進一步暗示了很可能是蝙蝠直接導致人類感染的(Leroy et al. 2009)。

埃博拉病毒事件

ZEBOV傳播到人群的主要機制至今仍不十分明確,這些機制可能會引起疾病的暴發。然而,部分疫情的暴發很明顯地與類人猿尸體的存在或與之接觸有關。舉例來說,一位瑞士學者在1994年解剖黑猩猩尸體的過程中感染了CIEBOV。隨后發現感染黑猩猩的病毒來源與這名學者體內的病原體屬同一種毒株。另一項在Ta?森林(科特迪瓦)進行的研究發現,1994年11月,一個只有43只黑猩猩的群落里,可能由于CIEBOV的傳播奪去了11只(26%)黑猩猩的生命(Formenty et al. 1999)。類似地,1996年在加蓬發生的馬依布村(Mayibout)暴發疫情,起因是幾個小孩在森林里發現并屠宰了一只黑猩猩的尸體后遭到感染(Georges et al. 1999)。2001年到2003年之間在加蓬和剛果共和國內暴發了埃博拉出血熱,均與黑猩猩和大猩猩中大規模的疾病暴發相關。在過去的十年中,這些大規模的疾病暴發造成加蓬和剛果共和國部分地區數以千計的動物死亡,對當地動物數量造成了毀滅性的打擊(Walsh et al. 2003; Leroy et al. 2004a; Bermejo et al. 2006)。獵人在森林中處理發現的動物尸體后遭到感染,這是報道的人類感染的主要原因。另一類絲狀病毒成員馬爾堡病毒有相似的感染來源。經確證,1967年在Marburg和Belgrade的疾病暴發是因人類接觸了從烏干達地區進口的長尾黑顎猴的組織器官引起的。

一種復雜流行的模式

自1995年到2003年,加蓬和剛果民主共和國具有時序性和地理特征的暴發流行預示著,埃博拉疫情具有從加蓬東北部地區轉移至剛果民主共和國的趨勢。這提供了一種可能性,即大猩猩和黑猩猩死于同一種疾病的大爆發,這種歷時10年,對動物數量造成毀滅性危害的疾病(Walsh et al. 2005),正形成沿西北—東南軸擴散的流行趨勢。然而,對引起2001—2005年加蓬和剛果共和國流行暴發的病毒株進行鑒定,可以從類人猿尸體內分離出不同的病毒序列;近期對兩個具有系統性差異的種族譜系進行鑒別,結果顯示,伴隨著病毒宿主的各種病毒外溢,疾病相對獨立地傳播到類人猿和人類群體中(Wittmann et al. 2007)。因此,類人猿中疾病的大暴發可能是不同的病毒宿主種群內獨立傳播回見同時發生所致。根據“多重暴露”假說,埃博拉在類人猿中暴發并不是病毒從已受感染的個體傳播到另一個體中,而是由于在特定環境條件下同時發生大量的、由病毒攜帶者介導的感染所引起的。確實,疫情的暴發時常發生在一年內旱季和雨季的過渡期間。人類的感染通常是繼發,而且大多與處理過動物尸體有關。盡管多重暴露假說沒有特定的、可供參考的時間刻度,但在血清學多方面的數據支撐下,該理論隱晦地揭示了發生在赤道周圍非洲地區的ZEBOV暴發疫情遠早于1976年所記載的暴發事件。舉例來說,一份在喀麥隆、加蓬和剛果共和國,歷時超過15年,從大約20個靈長類物種中收集到的790份樣本的血清學調查顯示,在這些國家中12.9%的野生大猩猩血清中含有埃博拉病毒特異性的IgG抗體,而且一些陽性樣本發現的時間遠遠先于在這些地區暴發的人類流行病的時間。其結果說明:①這些動物與埃博拉病毒的儲存宿主有著日常的接觸;②部分動物在感染病毒后依舊可存活:③埃博拉病毒在中非的森林地區存在的時間可能很久遠。埃博拉病毒特異性抗體在其他猴類(如狒狒、山魈、長尾猴等)體內也被發現,這說明埃博拉病毒的傳播或許是十分復雜的,遠比簡單地從病毒宿主直接傳播到大猩猩和黑猩猩這種方式要復雜得多。 

2.2逆轉錄病毒與靈長類動物

慢病毒屬舊家系的事件(Locatelli和Peeters 2012;Sharp和Hahn 2011)

逆轉錄病毒家族中的慢病毒可感染很多哺乳動物,包括牛科、馬科、貓科、山羊、綿羊和靈長類動物。最主要的慢病毒是外源性的(如水平傳播),但它們也可以整合到宿主的基因組(逆轉錄病毒的主要特征之一)并隨種系垂直傳播。正如從兔子(RELIK)和狐猴(pSIV)的相關報道中得知,這兩個物種的慢病毒屬在12年前和4百萬年前均屬于內源性(Katzourakis et al .2007;Gifford et al.2008;Sharp和Hahn 2011)。就像Sharp、Hahn的闡述(2011)與Guindon和Gascuel猜想的動物系統發育樹形圖(2003)一樣,這樣的嵌入式病毒可向眾人展示古老的逆轉錄病毒感染脊柱動物的起源,還提供了證明慢病毒同宿主共同進化的證據,即“病毒化石”。雖然,分子鐘的計算的確是基于猿猴免疫缺陷病毒(SIV)的基因序列,且這些基因序列暗示著SIVs的起源僅僅是在幾百年之前,但它們進化的時間跨度顯然比所顯示的數據會更加久遠(Holmes 2003)。例如,一份來自近赤道的赤道幾內亞比奧科島上SIV的研究顯示,SIV至少有32,000年的歷史(Worobey et al.2010)。不但種內傳播的發生相當頻繁,而且種間傳播(如跨越物種屏障)亦同樣頻繁,且兩種SIV的進化類型更為常見:一個是長期的,一個則更多元化的,很可能與不同慢病毒間的基因重組有關(Souquiere et al.2001)。在兩種類型的進化中,SIV或許會跨越種族屏障從而在人類和非人類靈長類間傳播。

靈長類動物的免疫缺陷病毒傳播

總而言之,在非洲,SIV似乎與它們的宿主有著深遠的聯系。確實,已知73種非洲靈長類物種中超過62%攜帶著其中一種特定的SIV。除此之外,在非洲靈長類中同域的種類間出現了跨物種傳播現象,如SIVagm從非洲綠猴跨物種傳播到赤猴(Bibollet-Ruche et al.2004)并伴隨共同感染和重組的現象(例如SIVmu2是包括了SIVgsn和SIVmus序列的重組體)。此外,接觸到被感染動物的血液或生物制品(通過打獵、屠宰叢林肉以及非靈長類動物對人類造成的咬傷和抓傷)有可能是人類感染SIV、猴T細胞嗜淋巴細胞病毒以及猴泡沫病毒的途徑之一。

非洲大猩猩和黑猩猩至少在四種情況下會被跨物種障礙的SIV(分別是SIVcpz和SIVg or)感染,這導致了人類免疫缺陷病毒(HIV-1)演變出了M、N、O和P四種血清型(Gao et al.1999;Plantier et al.2009)。HIV-2的A到H血清型是烏白眉猴被至少八種相互獨立的跨物種傳播的SIV感染所致(Hirsch et al.1989; Hahn et al.2000; Damond et al.2004)。然而,并不是所有的跨物種傳播都會造成這些相同且常見的結果。

這樣的跨物種傳播所引起的全球大約6千萬人的普遍感染,至今只發生過一次(HIV-1血清型M)。HIV-1血清型M的流行說明了一個動物流行病傳播能造成驚人的社會影響及嚴重后果。HIV-1血清型N似乎是來源于西部低地大猩猩的HIV-1血清型P、O以及黑猩猩的SIV(Locatelli和Peeters 2012)。而其他可感染幾種非人靈長類物種的逆轉錄病毒,尤其是STLV和SFV,都與人類息息相關。

猴T細胞嗜淋巴細胞病毒(STLV)和人類T細胞嗜淋巴細胞病毒

STLVs(1~5型)可能是HTLV(1~4型)的前身(Mahieux和Gessain 2011),而且也許已經在多種條件下跨越了物種屏障并造成了世界范圍內1000萬~2000萬的人感染HLTV。然而,只有5%的感染了HTLV的人發展到出現嚴重的健康問題(Gessain 2011)。類人猿的分型目前僅識別出HTLV-1、HTLV-2和HTLV-3,并沒有最近發現的HTLV-4;同時,也并沒從獼猴中發現對應亞洲于STLV-5的人類分型。這不同于有特定宿主的SIV,STLV所展現出的系統性發展和地域性集聚,說明了很多跨物種傳播不僅發生在非人靈長類與非人靈長類之間,也發生在非人靈長類與人類之間(Locatelli和Peeters 2012)。

猴泡沫病毒(SFV)是普遍存在的,而且在包括新舊大陸的猴類、猿類和原猴亞目的非人靈長類中高度流行。SFV似乎與它的宿主有超過3000萬年共同進化的歷史(Switzer et al. 2005)。人類感染SFV更多地是被靈長類咬傷所致;但是,感染了病毒的人類并沒有任何臨床表現(Heneine et al. 2003)。至今還沒有發現任何來源于人類的泡沫病毒。

根據對非洲國家的調查發現,人類暴露于猴類逆轉錄病毒下會有不同的表現(Locatelli和Peeter 2012),這可能是跨物種傳播發生在非人靈長類與人之間所造成感染的復雜性而導致的。因為病毒在暴露后(初次接觸)必須要被“人化”并且要達到幾個條件才可能造成感染,例如病毒與宿主的分子特征和兼容性、宿主對病毒復制的應答力和種間傳播宿主的能力。 

2.3瘧原蟲與靈長類動物 

瘧原蟲和宿主生物多樣性

瘧疾是由瘧原蟲屬的寄生性原蟲所引起的疾病。目前已知的可感染哺乳動物(超過50個物種)、鳥類或爬行動物的瘧原蟲超過了200種。靈長類動物是迄今為止哺乳動物中最為常見的中間宿主。

從進化的角度看,靈長類的瘧原蟲建立了一個并系的分化支(Martinsen et al.2008),可細分為了兩個亞屬:可感染各種各樣來自非洲、亞洲(狹鼻猿)和南美(闊鼻人)靈長類動物的Plasmodium瘧原蟲亞屬,以及僅可自然感染狹鼻類動物(大猩猩、黑猩猩、獼猴和人類)的Laverania瘧原蟲亞屬。在這些品系中,有五種可感染人類,分別是惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲(P. vivax)、三日瘧原蟲(P. malariae)、卵形瘧原蟲(P. ovale)以及新近發現的諾氏瘧原蟲(P. knowlesi)。正如圖1所示,在這五個物種之間聯系疏遠:四種屬于Plasmodium亞屬,但是都構成了不同的系統分支;另外一種屬于Laverania亞屬。這種分布說明瘧原性寄生蟲在種屬發展史上獨立地發生了幾次適應人類的進化。此外,在觀察到人類寄生蟲與動物演化史上親緣關系較為遙遠的非人類靈長類動物的緊密關系后可得出結論:這些種屬中有些以側向轉移的形式去適應人類,從而讓人類成為它們的宿主。這似乎就是致病性最強的惡性瘧原蟲的演變方式。

圖1靈長類動物瘧原蟲發展史與已知宿主分類示意圖。靈長類動物瘧原蟲分為兩個亞屬:Laverania亞屬和Plasmodium亞屬

惡性瘧原蟲:對其起源的追溯

 惡性瘧原蟲造成了人類歷史上最嚴重的災禍之一,大約有5億人被這種寄生蟲感染了。盡管醫學水平在不斷提高,但每年依然有100萬人因此殞命,尤其是在非洲的撒哈拉以南地區。

 在過去的20年中,對于這種疾病的起源存在很多爭論。簡單來說,最初的假設是惡性瘧原蟲是鳥類(Waters et al. 1991, 1993)、嚙齒類動物的側向轉移,或者是與人類共同進化的產物(Escalante和Ayala 1994)。最近,惡性瘧原蟲是從黑猩猩(Rich et al. 2009)或倭黑猩猩(bonobo)(Krief et al. 2010) 轉移到人類而形成的假設被提出(Prugnolle et al. 2011 b)。另一個假設是惡性瘧原蟲源于近年黑猩猩群體發生的跨物種傳播(Liu et al. 2010),這是基于發現了惡性瘧原蟲樣病原體(P.falciparum-like pathogens)在西部野生大猩猩中自然傳播的現象而提出的(Liuet al. 2010;Prugnolle et al. 2010)。

非人靈長類的來源

不同的Laverania屬瘧原蟲感染非洲大猿的事件在20世紀初被首次記述下來(Coatney et al.1971)。在當時,人們認為只有一個惡性瘧原蟲姐妹譜系:P. reichenowi,一種大猩猩的寄生蟲。這個概念一直占主導地位,直到現代非侵襲性方法的研發(Prugnolle et al. 2010),以及可以重新對非洲猿類瘧原性寄生蟲的種屬差異進行完整評估的分子工具的投入使用(Kaiser et al. 2010; Ollomo et al. 2009;Rich et al. 2009;Duval et al. 2010;Liu et al. 2010;Prugnolle et al. 2010)。這讓人們發現,在非洲,類人猿是大多數Laverania屬瘧原蟲的宿主,而數量也遠比預想的多。特別是這些研究鑒別出了與惡性瘧原蟲的關系十分緊密并且只會感染野生黑猩猩的寄生蟲(Liu et al. 2010; Prugnolle et al. 2010)。其他惡性瘧樣寄生蟲也在被捕獲的黑猩猩和倭猩猩中被發現,但這些寄生蟲很快被證實是源于人類到靈長類的直接傳播。

發現罪魁禍首

 在大猩猩中發現了與惡性瘧原蟲在基因水平上十分相似的寄生蟲,因此提出這樣一種假設:大猩猩是引起人類瘧疾病的惡性瘧原蟲的源頭(Liu et al. 2010)。大猩猩體內惡性瘧原蟲樣寄生蟲與人類惡性瘧原蟲的隔離種群相比,其線粒體在基因水平上有很大的差異,在大猩猩種群的基因多樣性中形成了一個單源性分化支;這項發現預示著惡性瘧原蟲是借助著發生在大猩猩上的一次簡單并且最近產生的跨物種傳播而出現的(Liu et al. 2010)。

這難道就是關于惡性瘧原蟲在人類中起源的定論嗎?是的。當然還有其他的設想可以解釋人類惡性瘧原蟲和大猩猩惡性瘧原蟲基因多樣性的原因(例如在種系歷史中人類到大猩猩的多次宿主轉變)(Prugnolle et al. 2011 b)。此外,近期發現惡性瘧原蟲樣病原體(在中非感染大猩猩)也可以自然感染非洲猴類(Prugnolle et al. 2011 c)。這意味著或許存在著其他棲息于森林的惡性瘧原蟲樣病原體的保蟲宿主。同時,它們如西部大猩猩那樣,很可能是人類惡性瘧原蟲的候補來源(Prugnolle et al. 2011 a)。

其他人類瘧原蟲種屬

惡性瘧原蟲事件并不是獨立的,并且人類瘧原蟲和非人靈長類瘧原蟲之間存在很多緊密聯系。不少從靈長類傳播到人類或人類傳播到靈長類的案例都被完整地記錄下來,其中惡性瘧原蟲事件被記錄得最為清楚。亞洲獼猴寄生蟲此前一直被當做是一種不感染人類的寄生蟲,直到最近才被證實在亞洲東南部某些地方它是致使約70%的人感染瘧疾的原因。現在諾氏瘧原蟲已被確認為是“第五種人類瘧原蟲”(White 2008)。至于諾氏瘧原蟲的感染方式是否只是由靈長類動物跨物種傳染至人類,還是可通過人傳人仍不清楚;然而自2004年開始,該寄生蟲在東南亞不同國家中所致的人感染率有逐年上升的趨勢。而間日瘧原蟲也有著相似的歷史,或許更久遠些。間日瘧原蟲屬于感染亞洲猴類的瘧原蟲種(如圖1),并且伴隨著獼猴的傳播危及人類健康(Mu et al. 2005)。一些感染了新大陸猴類的南美Plasmodium亞屬與人類瘧原蟲也有著緊密的關系。例如,吼猴瘧原蟲(P. simium)與間日瘧原蟲在基因水平上十分相似,同時三日瘧原蟲是巴西瘧原蟲(P. Brasilianum)的近親(Tazi和Ayala 2010)。如果關于間日瘧原蟲是起源于亞洲的假說成立的話,吼猴瘧原蟲和間日瘧原蟲緊密的系統發育關系可以解讀為他們是人類傳染病的產物(如從人類到其他動物的宿主變換)。就巴西瘧原蟲而言,雖然它與三日瘧原蟲的緊密關系提示著宿主變換的可能性,但感染闊鼻類動物的巴西瘧原蟲是否緣自人類或是否能傳播給人類,答案依舊未知。

新的瘧原蟲種類出現給人類帶來的風險

我們會因靈長類瘧原蟲屬引起新的人畜共患病而感到恐懼嗎?答案是肯定的。人口在飛速增加,人類逐漸移居到非人靈長類生活的地區,從而增加新的瘧原蟲跨物種傳播給人類的可能性,正如一些已知的非人靈長類病原體可以感染人類。例如,可以感染亞洲獼猴的食蟹猴瘧原蟲(P. cynomolgi)和豬尾猴瘧原蟲(P. inui)這兩種瘧原蟲,在實驗性或意外感染之后都能使人類產生瘧疾的癥狀。 

3在變化的世界中,病原菌傳播的未來

環境

根據居住地(環境)以及其重疊的部分(不明確),人類、非人靈長類和它們的微生物就如同一個隨之變化的病原復合體。任何時間地點,都會有幾種病原體在人類和非人靈長類中傳播致其感染,從一個物種內溢出并發展其特定的地方傳播模式。

跨物種傳播的出現在群體水平上是進化的其中一個重要因素。當病原體在新宿主群體中的個體間可互相傳播時,才能說是一個成功的跨物種傳播。在新的群體當中一種流行病的產生以及持續存在需要有幾種人類和非人類的環境因素(如宿主的易感程度、相近程度、群體密度、多次傳代和行為等)。

動物傳染病的風險

打獵和屠宰“叢林肉”使人類暴露于非人靈長類病原體的機會增加。實際上,猿猴病毒通常無法“成功”地傳染給人類,只有少數例外使之引起了新發傳染病(EID)。細菌和宿主的生物多樣性可能是重大新發傳染病和跨物種傳播的主要驅動力,通常是通過寄生蟲與新宿主最合適的“初遇”形成。病原體的成功傳播需要宿主、寄生蟲和環境因素三者的參與;了解這三者之間復雜的相互作用將有助于更好地理解傳染病的出現,從而更好地實施同一健康策略。

風險分級

考慮到人類和猴類、猿類擁有著共同的寄生蟲,了解非人靈長類中傳染病的生態學特征是非常重要的。動物患傳染病的風險同時也取決于環境變化對促進靈長類動物之間聯系的影響,以及是否增加人類和/或非人靈長類共同傳染病的發生概率。事實上,244個靈長類物種在基因水平上都有與人類基因組相近的基因組,因此寄生蟲可以在這些物種中相互交換。非人靈長類動物、人類和病菌的“初遇”是行為因素和環境因素共同驅動的。非人靈長類—人類傳播在馴養環境(寵物、實驗動物)和野生環境中(Wolfe et al. 2007)均可發生。自然保護區、生態旅游、外來寵物以及圈養動物的舉措可能有利于跨物種傳播,促使病原體的出現甚至是未來瘟疫的發生。

文章來源:人民衛生出版社《同一健康與新發傳染病》(主譯  陸家海  郝元濤)本文經主譯同意發布,未經主譯允許不得轉載!

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