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同一健康預防抗生素耐藥性發展與傳播的重要性

同一健康預防抗生素耐藥性發展與傳播的重要性
Peter Collignon
摘要 抗生素耐藥性的問題日益嚴重,它能導致死亡率上升、并發癥增多、住院時間及費用的增加。預計在未來數十年,我們不可能研發出許多適用的新型抗生素,因此我們需要從同一健康角度來看待該問題,通過減少抗生素(尤其是廣譜藥物)在各個領域的使用,保持現有抗生素的有效性。無論耐藥菌在何處出現,我們都要提高對其感染和傳播的控制能力,這就意味著要提升控制醫療衛生以及畜牧業中感染問題的實踐能力,盡快研發有效且安全的疫苗預防感染的發生,同時注重供水系統的安全。以往的失敗已經導致一大批人步入了許多常見感染中的“后抗生素時代”。
1引言
抗生素耐藥性問題的日益嚴重,凸顯了同一健康理念的重要性。該概念幫助我們理解為什么抗生素耐藥性如此普遍,以及現在需要做什么來改善這種狀況。
幾乎所有可導致人類及動物疾病的細菌產生的抗生素耐藥性都正以前所未有的速度增長。能夠在未來十年內研發出抗擊耐藥性細菌感染的新型抗生素并投入使用的可能性微乎其微。越來越多的人死于常見的感染性疾病,然而這些疾病在20年前是輕易就能被有效抗生素治愈的。抗生素的耐藥性已經成為一種不斷擴展的流行趨勢(Carlet et al. 2011)。
對于世界上,尤其是在發展中國家的很多人,他們已經回到了“前抗生素時代”,因為一些常見細菌如大腸桿菌的耐藥性增加,導致人群中相應的嚴重感染病例也增加。這些感染病例中無法有效治療的比例目前在不斷上升,包括印度和中國在內的許多國家,大腸桿菌的感染已經無法使用現成有效的口服藥物來治療。即便人們能夠承擔住院治療的費用,也沒有可用的有效抗生素。更不幸的是耐藥細菌并沒有停止大幅增多與繼續傳播的趨勢,如最近研究發現,革蘭氏陰性菌對廣譜的頭孢菌素類和碳青霉烯類也產生了耐藥性(Kumarasamy et al. 2010; Walsh et al. 2011)。
抗生素是一種用以維持人類健康的基本藥物。嚴重的細菌感染在人群中十分普遍,包括血液感染、腦膜炎、肺炎和腹膜炎。抗生素時代來臨之前,由金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌導致人類因血液感染的死亡率超過了80%(Finland et al. 1959)。另外,抗生素對于動物健康也很重要,然而目前的抗生素卻不再能夠有效地對抗耐藥菌。
上世紀,抗生素被譽為“神奇的藥物”,其發展和應用促使常見的致死性細菌感染發病率與病死率迅速降低。然而其神奇的作用帶來了不利的一面——開始在人類與食用性動物中濫用抗生素,同時過度使用也會導致其療效不佳。大部分抗生素在人體中的應用主要針對其他療法無效或者收效甚微的情況(例如病毒感染、支氣管炎等)。然而在世界范圍內,大多數抗生素被長期用于食用性動物。相較于人類而言,對動物使用抗生素(可估計其使用量)并不是為了治療個別患病的動物,而是用以促進這些食用性動物的生長,以及對動物疫病予以大規模預防。
抗生素耐藥性所帶來的壞處與其不良預后相關。嚴重的耐藥菌感染可導致藥物療效不佳,住院時間延長和死亡率升高(Carlet et al. 2011;Cosgrove et al. 2003;de Kraker et al. 2011;Klevens et al. 2007;Tumbarello et al. 2010;Wang和Chen 2005)。
1.1抗生素耐藥的后果是什么?
關于人感染耐藥性細菌存在諸多額外的問題:
?需要使用的抗生素通常很昂貴(例如使用利奈唑胺代替氨芐西林治療腸球菌感染)。
?需要靜脈注射而不是口服(例如對于大腸桿菌感染,靜脈注射美羅培南代替口服阿莫西林)。
?需要使用具有較低固有活性的抗生素(例如治療耐藥金黃色葡萄球菌感染時,需萬古霉素而非使用氟氯西林)。
?未來可能沒有可以抵抗細菌感染的抗生素。
這些因素將會導致:
?死亡人數增加;
?并發癥增加;
?產生額外的醫療費用;
?延長住院時間;
?產生額外的毒性作用;
?需要靜脈治療而不是口服。
食用性動物的抗生素抗藥性也會產生類似的后果(盡管具體實例會有所不同)。
1.2 同一健康、環境和抗生素耐藥
無論在哪里使用抗生素,耐藥菌最終都會得以形成并且擴散,人類和動物均無例外,耐藥細菌通過人到人、動物到動物、人到動物、動物到人的方式進行傳播。人或動物的排泄物進入水網而造成水源污染。在使用過抗生素的動物制品中也經常可以檢測出耐藥細菌,此外屠宰過程和銷售網絡也可導致含耐藥菌食品的交叉污染。
各領域(醫療和農業)廣泛使用抗生素,使得環境中也經常殘留這些藥物,在水網和土壤中尤為常見,因而細菌將重復多次暴露于低濃度的藥物中。水產養殖和園藝行業普遍使用抗生素(如使用慶大霉素和鏈霉素噴灑蘋果),這很容易導致殘留的抗生素進入水網(Diwan et al. 2010;Mayerhofer er al. 2009;Zhou et al. 2011)。
由于耐藥菌分布極為廣泛,人類和動物不時會直接接觸或攝入耐藥菌。如果水和/或食物中含有殘留抗生素,人類和動物可攝取其殘留物。獲得性耐藥細菌通常由人和動物攜帶,這些細菌重復暴露于更多的抗生素環境下。這樣形成的惡性循環導致人類和動物(或用它們生產的食物)體內的耐藥菌攜帶率非常高。
在這一關系網中,各個部分(人類、動物和環境)都直接或間接地產生聯系。同一健康方法將會針對這個問題制定一個全面而縱橫有序的規劃藍圖。
1.3 抗生素耐藥不可避免
對于大多數抗生素而言,在環境中自然存在與其相應的耐藥性基因。這可能是因為多數抗生素的前身是“由真菌或更高等級細菌產生的‘天然產物’”,用于幫助他們在同類競爭中得以生存(Davies和Davies 2010;Webb和Davies 1993),然而產生抗生素的這些細菌通常也需要一定的機制來保護自身免受自產毒物的作用(畢竟抗生素是用于殺滅微生物)。這意味著產生抗生素的微生物自身帶有抗性基因以及抗生素物質,例如β質內酰胺酶(Davies和Davies 2010; Webb和Davies 1993)。因此無論抗生素什么時候被廣泛使用,都幾乎會無可避免地出現細菌耐藥性,因為其抗性基因已經在環境中廣泛存在,從而使得這些細菌更具有競爭優勢。
抗生素使用量越大,耐藥性出現的機會也越大。耐藥菌可以迅速且輕松地從一個地點傳到另外一個地點,從一個國家傳到另一個國家。因為這些耐藥性已經被可移動遺傳元件整合子所編碼,這些耐藥基因甚至可以轉移到其他完全不同種類的細菌中。因此,控制抗生素耐藥性的關鍵在于限制和減少各行業的抗生素使用量(即人類、農業和環境)。同時還需要保護人類和動物的健康,使他們較少患病從而不需要使用抗生素(良好的畜牧環境或免疫接種等),并且通過創造更好的衛生條件和采取感染控制措施來阻斷耐藥菌的擴散。
1.4 耐藥細菌和基因傳遞的便利性
耐藥菌很容易完成從人到人、醫院到醫院、從食用性動物到人,乃至跨國性的傳播(Aarestrup et al. 2008b; Collignon et al. 2009; FAO 2003; Huijsdens et al. 2006; JETACAR 1999; Kennedy和Collignon 2010)。它們很多通過食物和水進行傳播,食物(尤其是肉類)經常含有多重耐藥菌,水通常易被細菌污染。當水被動物或人類的糞便嚴重污染時,多重耐藥菌則會存留其中,這些多重耐藥菌甚至可以在氯化消毒過的供水區域(例如,在新德里的多重耐藥性大腸桿菌)存活 (Walsh er al. 2011)。
編碼耐藥性的基因也可以在同種甚至不同種的細菌間傳遞Carlet et al. 2011; Kumarasamy et al. 2010; Walsh et al. 2011)。
1.5我們可以減少耐藥菌的傳播,預防它們所造成的疾病
通過控制感染可以改善這種境況。英國的一項國家計劃使2003到2007年間超級金黃色葡萄球菌菌血癥的發病率降低了40% (Health Protection Agency 2009)。
疫苗的注射,比如流感嗜血桿菌(haemophilus influenza B, Hib)疫苗就在20年前非常有效地降低了乙型流感嗜血桿菌的感染(Collignon et al. 2008a, b)。這個示例說明疫苗接種對于降低耐藥菌的數量是非常有效的。類似的例子還可見于結合疫苗在兒童肺炎球菌的成功應用,如今使用抗生素治療兒童疾病的趨勢有所減緩,因為這類人群已很少患該疾病(Collignon et al. 2008a, b)。而在畜牧業和漁業上,疫苗也被積極應用于預防相關疾病從而減少抗生素的使用(比如挪威三文魚和氟喹諾酮的使用)(Markestad和grave 1997)。
潔凈的水源是抑制抗生素耐藥性產生的重要環節,水很可能是主要的傳播媒介,尤其在發展中國家,耐藥菌在這些國家的人際間傳播。這意味著要使受感染動物和人類的排泄物遠離水源,并且確保對水體進行標準化處理,從而降低人和動物攝入攜帶耐藥基因的病原體和共生細菌的風險。潔凈的水源可顯著地降低胃腸道疾病的發生,減少沙門菌、彎曲桿菌以及許多其他致病菌的數量,這表明減少發病率可以幫助減少抗生素的使用。
我們需要從食品供給鏈上預防多重耐藥菌,最好的方法是停止對食用性動物使用“非常重要”的抗生素,并且最好限制使用所有的抗生素。我們也可以通過改善食品鏈的控制措施來降低食物中微生物的數量,比如規定動物宰殺的方式,阻斷其傳播腸細菌的方式或者找到其他減少食品中耐藥菌的方法。而在食物生產鏈另一端的食物加工環節,如采用巴氏消毒法處理牛奶和雞蛋,或者其他熱處理均可以顯著降低病原體數目以及即將分布于食品中的耐藥菌數目。顯然,對消費者的教育也能避免在生冷食物與熟食,以及如萵筍和西紅柿等半生半熟的食物之間的交叉污染。
將可能含有大量致病菌的人和動物的糞便用做肥料灌溉植物也會成為一個問題,這些包括耐藥菌在內的致病菌在進入市場之前可能未被滅活或消除,這將會影響到全球化的食品貿易。最近的一個例子是在德國暴發的出血性大腸桿菌,該事件涉及的豆芽都來自從埃及進口的綠豆種子。種子在埃及就被攜帶病菌的人類或動物糞便污染,當這批種子在德國發芽生長后,已經存留了這些致病的大腸桿菌而且數量也顯著地增加。隨后這些豆芽因未被煮熟即被食用而引起了大批人生病,該事件讓德國大部分醫院和重癥監護系統面臨了巨大壓力并導致多人死亡(CDC 2011)。
1.6 耐藥菌普遍被分類為“非常重要”
幾乎所有醫學上重要的細菌對抗菌藥物的耐藥性都在增長,包括被劃分為“非常重要”或“最后底線”的抗菌藥物(Collignon et al. 2009),這意味著當耐藥性存在時,目前僅有十分有限的,甚至是沒有抗菌藥可以有效治療這些耐藥菌所引起的感染。由于缺乏有效的抗菌藥物,醫院內細菌感染的病例數也在上升,這些細菌感染由大腸桿菌、不動桿菌屬和沙雷氏菌(Carlet et al. 2011; Fernando et al. 2010; Li et al. 2006; Walsh et al. 2011)造成。
所有類型的細菌產生的耐藥率在發展中國家都要更高,原因是對于這些國家的大多數人來說,合格的診療機構不足、缺乏創立與維系防治疾病感染的衛生保健資源使他們很難獲得充分且負擔得起的醫療服務。
很多不同等級的重要抗生素都被用于食用性動物的生產,其中被WHO定義為對于人類健康最重要的藥物有氟喹諾酮、第三代和第四代頭孢菌素和大環內酯類(Collignon et al. 2009; WHO 2009)。
1.7 藥物研制進程進入空白期
大多數抗菌藥是在幾十年前被發現的。過去30年內已經很少出現新型抗生素(如氟喹諾酮、脂肽及zaozi001唑烷酮)。在對已有的抗生素進行改進方面也有一些發展,使得其活性有了提高(如酮內酯和替加環素),但它們僅是大環內酯類和四環素的一個新類(Catlet et al. 2011; Collignon et al. 2009)。
不久的將來,抗生素耐藥性發展的速度可能遠遠超過任何新的藥物研發。尤其是涉及革蘭氏陰性菌的問題,因為關于對抗該菌的藥物開發渠道中,幾乎沒有成果正處于高級研究階段。制藥公司為研發這類新型抗生素并將其完全市場化所獲得的財政獎勵,與該藥需要為大部分人持續使用所獲得的經濟收益相比是很少的,比如說降膽固醇的藥物(Collignon et al. 2008a, b; Power 2006)。不幸的是,這種情況在近期將不可能改變。
1.8 監控是必要的
無論是在地區、國家或是國際層面上,我們都需要更好、更及時地監控抗菌藥的使用與相關耐藥菌的產生,這類監測結果應當易于獲得,這樣我們才能更清楚地了解在不同的領域所遇到的阻力,以及在人類與非人類應用領域中所涉及的需求。我們需要知道正在使用的抗生素類型和數量,這不僅能讓我們更好地選擇抗生素,同時也有助于更好地定位問題,采取預防性干預措施,改善抗生素的管理,有助于阻止和減緩耐藥性在這些目標領域的惡化,甚至有希望扭轉一些細菌目前的耐藥性水平。
2 什么是最需要我們擔心的細菌?
與十多年前相比,幾乎所有可引起感染的細菌都有了更高的耐藥率,但是其中某些感染會引起人類更為普遍,甚至更為嚴重的感染。大腸桿菌、金黃色葡萄球菌以及腸球菌是最容易引起人體感染的細菌(Beidenbach et al. 2004;
Collignon et al. 2005;Collignon et al. 2011; Decousser et al. 2003; ECDC 2010; HPA 2009; Kennedy et al. 2008)。較為嚴重的人類感染案例將在下文進行討論。
2.1 大腸桿菌
大腸桿菌是造成人體感染最常見的細菌。在發達國家,每年有30~60/10萬人通過血液感染大腸桿菌(ECDC 2010;Kennedy et al. 2008),并導致較高的發病率和死亡率,全球每年可能有超過200萬病例是通過血液感染的。大腸桿菌可引起如尿路感染等諸多感染性疾病,但一般不危及生命。
大腸桿菌耐藥率(包括多重耐藥率)正在增加。在許多發展國家中,耐藥菌分布廣泛而普遍,而且幾乎沒有藥物可以用于治療。靜脈注射碳青霉烯類,比如美羅培南仍能用于治療大多數的感染,但是即便如此,細菌對這些藥物的耐藥性也在迅速上升。而這些藥物通常只能通過靜脈注射使用,并且非常昂貴。這實際上意味著對于這些常見的感染,很多人依然無法獲得任何有效的抗生素治療(Carlet et al. 2011)。
大腸桿菌的主要寄生部位是腸道,并且腸內的大腸桿菌每天都會大批量更新(Collignon和Angulo 2006; Corpet 1988; Johnson et al. 2006)。雖然很多大腸桿菌菌株會有相對獨立的生存和繁殖場所(比如有一些生活在豬腸道),但也有很大比例的大腸桿菌,特別是在有耐藥性細菌的情況下(Johnson et al. 2006),經由如家禽肉類這樣的食物,傳播到人體當中(Johnson et al. 2006)。在許多發達國家,大腸桿菌對第三代頭孢菌素、氟喹諾酮和/或氨基糖苷類和其他藥物在很大程度上是敏感的,這些藥物被用于對抗嚴重感染。然而并非全球所有國家,尤其是發展中國家的狀況都如此(Walsh et al. 2011)。從重要細菌耐藥性低(如氟喹諾酮和第三代頭孢菌素)的國家來的旅行者通常有更高的感染率,耐藥菌很可能是通過水和/或食物而傳播。這些旅行者體內的耐藥菌攜帶率可能超過了50%,并在其回國之后半年內仍然存在(Kennedy和Collignon 2010; T?ngdén et al. 2010)。
我們目睹了發達國家,包括美國和歐洲的ESBL大腸桿菌的增長。這些對所有第三代和第四代頭孢菌素有抗性的耐藥菌通常源于社區和食品,特別是經常被污染的家禽里,已經發現了多重耐藥大腸桿菌(Brinas et al. 2003)。香港家禽中的大腸桿菌菌株中的ESBL率已達78%(Ho et al. 2011)。人群中如今有攜帶CTX-M和CTX-M內酰胺酶編碼的耐藥大腸桿菌的世界性流行(Aarestrup et al. 2008a, b; Cavaco et al. 2008; Mesa et al. 2006; Zhao et al. 2001)。在歐洲已經有每年10萬的病例,并且2009年不同國家的血液成分分析顯示有4%~29% ESBL耐藥,9%~44%對氟喹諾酮耐藥。值得注意的是,歐洲的ESBL細菌與32%的病死率和30天內出現的敗血病有關(de Kraker et al. 2011)。
2.2 金黃色葡萄球菌
金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)通常由社區人群無癥狀地攜帶,特別是通過其鼻腔和皮膚。金黃色葡萄球菌也存在于很多食用性動物身上,比如家禽和豬。該菌是造成人類感染最常見和嚴重的細菌之一,尤其是護理相關性感染(Beidenbach et al. 2004; Collignon et al. 2008a, b; Collignon et al. 2005; ECDC2010; HPA2009)。即使目前處于良好的醫學看護條件中(包括重癥監護),感染金黃色葡萄球菌的患者平均死亡率也達25%,如感染的是耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)平均死亡率則是35% (Cosgrove et al. 2003)。
嚴重感染十分常見,丹麥每年患金黃色葡萄球菌血癥的人有28人/10萬,在美國這一數據則可能達到50人/10萬人(即每年15萬的患者)(Collignon et al. 2005)。澳大利亞為30人/10萬(Collignon et al. 2005)。
金黃色葡萄球菌的耐藥比例(比如MRSA)很高。在美國和很多歐洲國家,超過半數的菌血癥是由MRSA引起的(ECDC 2010; Klevens et al. 2007)。這一比例在醫院還要再高一點。估計美國每年有超過10萬人感染MRSA,主要表現為菌血癥(Klevens et al. 2007)。
最近的科學進展已經研究出更多治療金黃色葡萄球菌和其他一些革蘭氏陰性菌有效的藥物,包括一些新的抗生素比如利奈唑胺、替加環素和達托霉素,但是更高的毒性和更昂貴的價格限制了它們的使用,并且這些藥物并不比萬古霉素有效。萬古霉素在對抗金黃色葡萄球菌時活性比β萬內酰胺低。因此這意味著另一種臨床成本:我們需要使用更低活性的藥物來對抗嚴重的疾病(Collignon et al. 2008a, b)。
不屬于醫療系統內的社區MRSA增長是一個嚴重的問題,這造成了如今美國、歐洲和其他地方的社區獲得性感染的增加。在一些城市超過50%的社區金黃色葡萄球菌的感染是由MRSA引起的,這意味著對于很常見的感染,我們都需要使用更貴、副作用更大、效果更差的藥物,而這就是我們現在可以依賴的藥物。
MRSA同時也在食用性動物里存在和生長。與在人群中相似的因素促進了它們的生長發展:抗生素尤其是廣譜抗生素的濫用、擁擠而條件差的飼養條件、社會不利因素和不能最優化的感染控制和/或衛生等。最近MRSA被報道可以由豬向人傳播(例如在丹麥和新西蘭),并造成人類感染(Aarestrup et al. 2008a, b; Khanna et al. 2008; Lewis et al. 2008)。
2.3 肺炎鏈球菌
肺炎鏈球菌在人與人之間廣泛傳播,它是腦膜炎、中耳炎和血液感染的常見致病菌(Collignon和Turnidge 2000; Hsneh et al. 1999; Pallares et al. 1995)。由于沒有人體宿主,其耐藥性都是由于不良衛生條件造成的(這使其可在人與人之間傳播)。
肺炎鏈球菌對于所有的抗生素,尤其是青霉素的耐藥性都在增加。萬古霉素在各種嚴重的肺炎球菌病(包括腦膜炎)時仍能起效,但是它在腦脊液的滲透率很低,而且口服時無法吸收。其他諸如利奈唑胺,看似對肺炎鏈球菌有效的藥,目前耐藥性還很低。口服療法是一種對抗除腦膜炎外的感染非常重要的治療方法。口服高劑量阿莫西林還是有效的,即使肺炎鏈球菌對其中間體青霉素已經產生抗性。但是不幸的是,越來越多的肺炎鏈球菌正在對其他的口服藥物(比如四環素、復方磺胺甲唑、大環內酯等)產生抗性。這限制了肺炎和其他情況時的治療選擇,如口服藥物的選擇(Collignon和Turnidge 2000;Hsneh et al. 1999;Pallares et al. 1995)。
2.4 其他革蘭氏陰性菌
很多革蘭氏陰性菌,比如腸桿菌、銅綠假單胞菌、沙雷氏菌、克雷伯氏菌和不動桿菌都會導致許多嚴重的疾病,在醫療機構內尤為常見(Collignon et al. 2008a, b)。有些可能是包括多黏菌素在內的任何抗生素都無法治愈的(Hujer et al. 2006; Fernando et al. 2010)。其他的例子包括在有囊性纖維化和復雜的肺部感染嚴重情況下,現在已經沒有抗生素對銅綠假單胞菌和伯克氏菌有效。所以人們更多地使用一種更早且相對毒性更大的抗生素(多黏菌素)進行靜脈治療,因為對于這些耐藥菌沒有其他更好的選擇(Li et al. 2006),磷霉素也越來越多地被用來治療革蘭氏陰性菌的感染。
2.5 腸球菌
腸球菌種類特別是屎腸球菌本身就對大量數量的抗菌藥物有抗藥性。人類大多數的感染由通常對氨芐西林和萬古霉素敏感的屎腸球菌引起(Collignon et al. 2008a, b; Heuer et al. 2006; Moellering 2005)。對于一些嚴重的感染,如心內膜炎,氨基糖苷類需要和氨芐西林共同使用來實現殺菌活性。如果存在氨基糖苷類高水平耐藥性,則心內膜炎(這在“前抗生素時代”會造成100%的死亡率)通常不能被治愈。
腸球菌本身就對頭孢菌素耐藥,這可能是它們被選擇出來,并在如醫院等環境中不斷增多的原因,因為這些環境中經常使用頭孢類藥物。腸球菌正成為醫院越來越重要的病原菌,并引起許多嚴重感染,如血液感染。特別值得關注的是耐萬古霉素腸球菌(VRE),因為對其進行治療的選擇十分有限,同時在醫院環境中易擴散,使其耐環境壓力、耐消毒劑等。另一種擔憂是編碼萬古霉素耐藥性的基因可能傳播給更多的有毒的細菌,如金黃色葡萄球菌。幸運的是相比于10年前,我們現在有更多的藥物可用于治療VRE感染(如利奈唑胺)。
大多數醫院試圖通過隔離患者和加強對照顧患者時所穿的工作服、手套和隔離室的預防措施,限制這些細菌的傳播。因此VRE的存在也是一個問題,尤其是如果發現它還存在于食物中,正如當年阿伏霉素被廣泛地用作生長促進劑的情況,其他耐藥腸球菌也可通過食物傳播給人(Aarestrup et al. 2008a, b; Heuer et al. 2006)。
2.6 食源性致病菌(沙門菌和彎曲桿菌
越來越多的食源性致病菌正在產生耐藥性,特別是沙門菌和彎曲桿菌。過去非常有效的藥物包括環丙沙星現在已經失效(Aarestrup et al. 2008a,b;Engberg et al. 2001;Iovine和Blaser 2004; Mead et al. 1999; Pegues et al. 2005; Unicomb et al. 2003)。這種奎諾酮類耐藥性的產生顯然與食用性動物中的奎諾酮的使用有關。
在發達國家,沙門菌感染十分常見(甚至比發展中國家更常見)。幾乎所有的感染壓力都來自于食用性動物。這些細菌日益增長的耐藥性成為一個重要問題,且造成這些細菌的感染很難治療甚至無法治療。需要特別關注的是ESBL的發展,當其嚴重感染發生在孕婦和孩子身上時是沒有辦法治療的,因為其唯一選擇是使用第三代頭孢菌素應對這種情況,ESBL沙門菌可以由家禽中發展而來。在加拿大已經找到了第三代頭孢菌素與ESBL沙門菌和ESBL大腸桿菌之間的密切聯系(CIPARS 2007)。
傷寒沙門菌是一種從人到人播散的疾病,通常通過受污染的水或食物傳播。由于沒有動物宿主,該菌的耐藥性只與惡劣的衛生條件和水利設施有關。如果改善了水的供給和衛生條件,細菌數量將顯著下降(包括耐藥菌)。
彎曲桿菌是在發達國家引起細菌性腹瀉的最常見原因。最普通的傳播機制是空腸彎曲菌通過其最初源頭即家禽進行傳播。該菌對氟喹諾酮類和大環內酯的耐藥性正在增加,其中大多數病例是不需要抗生素的,但隨著疾病的嚴重化,需要用到氟喹諾酮和大環內酯治療,由此產生了耐藥性。無論是在家禽飼養的哪個階段使用到氟喹諾酮,耐藥性都能得到發展、擴散且達到很高的比例,比如西班牙的事件(Aarestrup et al. 2008a, b; Collignon et al. 2008a, b)。即使美國只在家禽中使用很少比例的氟喹諾酮,家禽中耐環丙沙星的彎曲桿菌也高達20%,況且這些家禽的養殖與人類完全隔離的。
2.7 當食用性動物很少或不使用氟喹諾酮時,氟喹諾酮的耐藥性將不復存在
在不允許食用性動物使用氟喹諾酮的國家,如澳大利亞,動物及其產品內的大腸桿菌、沙門菌和彎曲桿菌幾乎沒有耐藥性(Collignon et al. 2008 a,b; Unicomb et al. 2003)。據此推測,造成這些食源性病原體耐藥性的主要因素很可能是抗生素的用量或使用類型。
孩子和孕婦是禁止使用第三代頭孢的,但三代頭孢卻是對抗沙門菌嚴重感染的唯一選擇。不幸的是隨著耐藥性增加,選擇這種治療方式也越來越困難,尤其是在入侵型沙門菌更為常見的發展中國家中。而同時這也是發達國家的問題,感染可能會在國內獲得,也可以通過旅游者去了其他發病率更高的國家而攜帶入境。在很多國家(比如丹麥),進口食品中的耐藥菌比國內生產的食品還要多(DANMAP 2009)。
2.8 我們需要做什么?
我們需要通過降低抗生素使用量來更好地控制耐藥菌的發展。在大多數國家,我們需要把對抗嚴重感染時的抗生素用量或無效抗生素的用量至少降低50%。我們還需要通過改善衛生條件和控制感染來限制耐藥菌的傳播,否則耐藥菌數量的增長將無法避免。
然而即使我們在僅人群中這樣做,問題也不會得到解決。因為抗生素無論在何處使用都會引起耐藥菌增長,全世界2/3甚至更多的抗生素都是用于食用性動物。水產養殖規模正在迅速擴大,這個行業也在使用抗生素。然而當耐藥菌在這些生產領域發展起來時,它們也不可避免地傳播到了人類。如果所有人的焦點都只放在人類健康層面上的話,關于耐藥菌問題就會變得復雜,所以同一健康理念非常重要。我們深信一個領域的健康影響著其他領域,隨即我們將意識到不能僅一味地降低人類抗生素的使用量,同時也要控制和降低食用性動物和水產養殖的使用量,因為它們會對人類產生繼發影響。我們還需要關注水和這些動物與人的排泄物,因為水會被耐藥菌污染,而排泄物也能被任一動物攝入。
干預措施,特別是那些關于更好控制感染以及改進的抗生素用法(減少廣譜抗生素的使用,尤其是頭孢菌素和氟喹諾酮)已經產生了效果。抗生素管理(涉及對于抗生素使用種類和數量上的限制和教育)是能改進抗生素使用的主要方式。目前已經有這樣的成功嘗試,但其實施和維持都很困難,若將電子化描述和數據收集列入其中,費用將會大幅增加。需要做出的行動包括:
?控制和限制人類使用抗生素的種類和數量。
?控制和限制在非人類部門使用抗生素的種類和數量,特別是在食用性動物和水產養殖上,還包括園藝,因為慶大霉素和鏈霉素等熱穩定化合物會用于蘋果噴灑。
?對人群設立更完善的感染防控措施以及良好的衛生條件,即使產生耐藥菌,我們也能阻斷其傳播。
?用有效而安全的疫苗預防感染。
?清潔水質。在很多國家特別是在發展中國家的水,是使得耐藥菌在人和人、人和動物、動物和動物之間傳播的主要介質。我們需要保證污染的動物和人類排泄物盡可能地遠離水源,保證處理后的水在合格標準內。
?我們的食物里不能有多重耐藥菌。要達到這一點,最好是通過禁止對我們的食用性動物使用“非常重要”的抗生素,并且更好地限制所有抗生素的使用,食品全球化會使這些細菌傳播得更廣。
?加強對用動物和人類糞便澆地的控制。這些糞便含有包括耐藥菌在內的大量病原體,而可能這些食物在到達市場前,仍沒有被清除掉。
?在地區、國家以及世界范圍內更好地監督管理抗生素的用法和耐藥菌的傳播。
3 結論

耐藥菌導致死亡率增高、醫療費用增加、住院時間延長、毒性作用增強以及安全地治愈患者的難度增加,這將是一個持久并且逐年增加的難題。未來幾十年后,甚至可能沒有新型抗生素對其奏效。因此,我們需要減少抗生素的濫用,特別是廣譜藥的使用,保持其適用性;無論耐藥菌在何處發生或發現,我們都需要加強預防感染的能力來限制耐藥菌的播散;這同時意味著我們需要改善控制感染的措施、衛生條件和動物飼養方式、研發和實施安全有效的疫苗,還需要為人類和動物確保清潔的飲用水源。如果上述行動未能成功,將會導致大量人群步入“后抗生素時代”,引發更為普遍的感染。

文章來源:人民衛生出版社《同一健康與食品安全》(主譯  陸家海  郝元濤)本文經主譯同意發布,未經主譯允許不得轉載

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